摘要：本研究结合全外显子组测序（WES）和全基因组关联研究（GWAS），对 UK Biobank 中 304,119 名白人英国个体进行分析，旨在揭示饮酒相关的遗传机制。通过重点研究与酒精消费相关的罕见编码变异，发现多个显著相关的变异和基因。其中，GIGYF1 和 ANKRD12 等新基因在大脑功能相关通路中富集且在小脑强烈表达。全基因组表型关联分析（PheWAS）表明，酒精消费相关基因与大脑白质完整性、消化系统疾病及神经精神疾病风险密切相关。本研究深化了对酒精消费遗传架构的理解，为后续相关研究提供了新方向。
一、引言饮酒行为在人类社会中普遍存在，然而个体对酒精的耐受性和饮酒量存在显著差异。了解饮酒的遗传机制不仅有助于解释这些个体差异，还能为酒精相关健康问题，如酒精依赖、肝脏疾病和神经精神疾病等的预防和治疗提供理论基础。传统的全基因组关联研究（GWAS）在识别常见遗传变异与复杂性状关联方面取得了一定成果，但对于罕见编码变异的研究相对较少。全外显子组测序（WES）技术的发展使得深入研究罕见编码变异成为可能，本研究将二者结合，旨在全面揭示与饮酒相关的遗传机制。
二、材料与方法（一）研究对象研究基于 UK Biobank 中 304,119 名白人英国个体的数据。UK Biobank 是一个大型的生物医学数据库，包含丰富的个体遗传信息和表型数据，为研究复杂性状的遗传基础提供了宝贵资源。
（二）全外显子组测序对研究对象进行全外显子组测序，获取个体的外显子区域遗传信息。外显子是基因中编码蛋白质的部分，对其测序能够直接检测到影响蛋白质结构和功能的变异。测序过程中严格遵循标准操作流程，确保数据的准确性和可靠性。通过生物信息学分析，识别出个体的遗传变异，并对变异进行注释，包括变异类型、所在基因位置等信息。
（三）全基因组关联研究（GWAS）在全外显子组测序数据的基础上，进行 GWAS 分析。GWAS 通过比较大量样本中遗传变异与表型之间的关联，寻找与特定表型相关的遗传位点。在本研究中，将酒精消费作为表型，分析遗传变异与酒精消费之间的关联。采用严格的统计方法，控制多重检验校正，以减少假阳性结果。
（四）基因分析与通路富集分析对与酒精消费显著相关的变异进行基因分析，确定哪些基因与酒精消费有关。通过基因功能注释和通路富集分析，了解这些基因参与的生物学过程和信号通路。利用公共数据库和生物信息学工具，分析基因在不同组织中的表达情况，特别是在与酒精代谢和作用相关的组织，如肝脏、大脑等。
（五）全基因组表型关联分析（PheWAS）进行全基因组表型关联分析，探索酒精消费相关基因与其他表型之间的关系。除了关注与酒精直接相关的表型，如酒精依赖、肝脏功能指标等，还分析这些基因与大脑白质完整性、消化系统疾病及神经精神疾病等表型的关联。通过 PheWAS，全面了解酒精消费相关基因对整体健康的影响。
三、研究结果（一）与酒精消费相关的变异和基因通过单变异分析，发现 25 个变异与酒精消费显著相关。这些变异分布在不同的基因区域，可能通过影响基因的表达或蛋白质的功能，进而影响个体的酒精消费行为。基因分析结果显示，有 13 个基因与酒精消费有关，其中 10 个基因是首次报道。这些新发现的基因丰富了我们对饮酒遗传机制的认识，为后续研究提供了新的靶点。
（二）新基因的功能与表达在新发现的基因中，GIGYF1 和 ANKRD12 引起了特别关注。这两个基因在大脑功能相关通路中富集，如胶质细胞分化通路。胶质细胞在大脑中发挥着重要的支持和调节作用，其分化异常可能影响大脑的正常功能。进一步研究发现，GIGYF1 和 ANKRD12 在小脑中强烈表达。小脑在运动协调、平衡控制以及部分认知功能中具有重要作用，这提示这两个基因可能通过影响小脑的功能，参与酒精对神经系统的作用过程。
（三）全基因组表型关联分析结果全基因组表型关联分析（PheWAS）显示，酒精消费相关基因与大脑白质完整性密切相关。大脑白质主要由神经纤维组成，其完整性对于神经信号的传递至关重要。酒精消费相关基因可能通过影响大脑白质的发育或维持，增加神经精神疾病的风险。此外，这些基因还与消化系统疾病的风险相关，这与酒精对消化系统的直接损伤作用以及遗传因素在其中的协同作用有关。酒精摄入过多会导致肝脏、胃肠道等消化系统器官的损伤，而遗传因素可能决定个体对这种损伤的易感性。
四、讨论（一）研究结果对饮酒遗传机制的贡献本研究通过结合全外显子组测序和 GWAS，发现了多个与酒精消费相关的罕见编码变异和基因，为饮酒遗传机制的研究提供了新的证据。这些发现不仅深化了我们对酒精消费遗传架构的理解，还揭示了一些潜在的生物学机制。例如，GIGYF1 和 ANKRD12 在大脑功能相关通路中的富集，提示大脑神经生物学过程在饮酒行为和酒精相关健康问题中的重要作用。
（二）酒精消费相关基因与健康问题的关联研究结果表明，酒精消费相关基因与大脑白质完整性、消化系统疾病及神经精神疾病的风险密切相关。这为解释酒精导致的健康问题提供了遗传层面的依据。在神经精神疾病方面，酒精可能通过影响相关基因的表达或功能，干扰神经信号传递和大脑的正常发育，从而增加神经精神疾病的发生风险。对于消化系统疾病，遗传因素与酒精的双重作用可能导致消化系统细胞的损伤和修复失衡，引发疾病。
（三）研究的局限性与未来展望尽管本研究取得了重要成果，但仍存在一定局限性。首先，研究对象主要为白人英国个体，其结果在其他种族和人群中的普适性有待进一步验证。不同种族之间存在遗传背景差异，可能导致饮酒遗传机制的不同。其次，本研究主要关注遗传因素，而饮酒行为还受到环境、社会和心理等多种因素的影响。未来的研究需要综合考虑这些因素，开展多因素分析。此外，对于新发现的基因和变异，还需要进一步的功能验证和机制研究，以明确其在饮酒行为和酒精相关健康问题中的具体作用。
未来的研究可以扩大样本量，纳入不同种族和人群，进行更广泛的全外显子组测序和 GWAS 分析。结合多组学技术，如转录组学、蛋白质组学等，深入研究基因的表达调控和蛋白质相互作用网络，全面揭示饮酒的遗传机制。同时，开展纵向研究，跟踪个体的饮酒行为和健康状况，进一步明确遗传因素与环境因素在酒精相关健康问题中的动态关系。
五、结论本研究通过结合全外显子组测序和 GWAS，对 UK Biobank 中白人英国个体进行分析，成功揭示了与酒精消费相关的遗传机制。发现了多个与酒精消费相关的变异和基因，其中新基因 GIGYF1 和 ANKRD12 在大脑功能相关通路中富集且在小脑中强烈表达。全基因组表型关联分析表明，酒精消费相关基因与大脑白质完整性、消化系统疾病及神经精神疾病风险密切相关。这些研究结果为饮酒遗传机制的研究和酒精相关健康问题的防治提供了重要的理论基础和新的研究方向。未来需要进一步深入研究，以全面了解饮酒行为的遗传和环境因素，为改善公众健康提供科学依据。
