研究人员发现了酮症中的一种新型代谢途径，揭示“酮”代谢物在代谢和大脑能量调节中发挥着复杂的作用，有可能改写我们对生酮饮食效果的认识。

斯坦福大学领导的研究小组发现了一种涉及 BHB-氨基酸的新型酮症途径，揭示了其抑制食欲等作用，并为研究和治疗提供了新的途径。

生酮饮食（通常称为“keto”）和间歇性禁食已广受欢迎，吸引了从业余健身爱好者到耐力运动员的所有人。这两种方法都旨在利用酮症——一种身体燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取能量的代谢状态。支持者强调了一系列好处，包括减肥和增强大脑健康。

一个合作研究小组目前正在解决有关酮症的未解问题。

该团队由斯坦福医学院病理学副教授、Sarafan ChEM-H 研究所学者 Jonathan Long 领导，贝勒医学院儿科教授 Yong Xu 共同领导，他们并未对有关生酮饮食效果的不断增加且往往令人困惑的文献进行补充，而是专注于研究酮体本身的化学本质。

他们的发现——一种以前未知的代谢途径和一类“酮”代谢物——可能会改写我们对酮症如何影响新陈代谢（包括大脑）的理解。

“事实证明，酮症并不是一个单一的状态，”Long 说：“身体处理酮分子的方式更加复杂和微妙，这可以解释一些更有趣的影响。”

该项研究于 2024 年 11 月 12 日发表在《细胞》杂志上，得到了斯坦福大学吴仔神经科学研究所的 Knight 脑复原力计划和斯坦福吴仔人类表现联盟敏捷性项目的研究资助，以及其他资金来源的支持（详情见下文）。

当身体缺乏葡萄糖（主要能量来源）时，身体就会改变机制，分解脂肪产生酮体作为替代燃料。这一过程的核心是 β-羟基丁酸 (BHB)，它是最丰富的酮体。

到目前为止，科学家认为酮症遵循两种主要的生化途径：生酮作用，即在肝脏中产生 BHB；酮解作用（或酮氧化），即消耗 BHB 为全身提供能量。人们认为这些途径说明了整个故事。

朗和他的团队不太确定。他们决定重新研究酮类物质，尤其是 BHB，在体内的作用。他们没有深入研究有关生酮饮食的下游效应（例如其对认知或代谢健康的潜在益处）的争议性文献，而是决定退一步。

“让我们抛开所有所谓的影响，关注这些代谢物的化学性质，”Long 解释道：“它们从哪里来？它们到哪里去？”

在对小鼠和人类进行的一系列实验中，研究人员操纵 BHB 的可用性，以探索其如何影响新陈代谢和能量平衡。他们发现了一种以前未知的代谢“分流途径”，其中酶将 BHB 附着到氨基酸上，产生一类他们称之为 BHB-氨基酸的化合物。

“如果说道路就像高速公路系统，那么岔道就是出口匝道，”Long 指出：“我们要说的是，这不是引导交通的主要道路，但它可以让你远离主干道，到达一个非常有趣和不寻常的地方。”

这种酮体分流的发现表明，酮体在人体代谢过程中还发挥着以前未被认识到的其他作用。关键问题仍然存在：它们是惰性副产品，还是会积极影响人体对酮症的反应？

为了回答这些问题，朗和他的同事将注意力集中在大脑上——这一关注点是由一个有据可查的现象驱动的：当人们处于酮症状态时，他们的饥饿感往往会减少。

“当我禁食或减肥时，我不会感到那么饿，”Long 说：“这是酮症的一个已知特征，与摄食和能量平衡的神经生物学有关。”

此外，研究小组还注意到，他们研究的代谢物在化学上与 Long 及其同事最近发现的另一种已知可以调节饥饿和食欲的分子Lac-Phe相似。Lac-Phe 在短跑运动后在体内产生，具有降低食欲的功能。这种化学相似性指导了他们的研究，并提出了一个问题：这些酮代谢物是否能在酮症条件下发挥抑制食欲和调节体重的积极作用？

研究人员发现，BHB-氨基酸可抑制摄食行为并促进减肥，揭示了酮症和能量调节之间的强大联系。“事实证明，这种第三条分流通路对于食欲调节和酮症相关的减肥非常重要。”Long 说。

通过揭示这种以前未知的途径，研究人员创造了一个机会来重新审视有关生酮饮食所谓益处背后机制的长期问题。

到目前为止，“我们对酮症的基本理解实际上并不完整，”Long 说：“现在，我们可以用新的视角重新审视所有这些现象。”

例如，虽然生酮饮食在控制耐药性癫痫患儿的癫痫发作方面具有独特的效果，但尚不清楚是否真的有其他好处，例如改善认知或代谢健康，以及如果确实如此，它们是如何起作用的。这些代谢物的鉴定为系统地研究这些影响提供了一个新的框架。

事实上，在吴蔡神经科学研究所的支持下，龙教授和他的同事已经开始重新研究癫痫。

Long 与斯坦福大学癫痫临床专家 Juliette Knowles 博士合作，研究新发现的分流通路及其代谢物是否在癫痫控制中发挥作用。如果是这样，这可能会为复制酮症益处的新疗法打开大门，而无需严格的饮食方案。

随着研究小组继续探索酮症的基本生物学，他们的工作可能为更深入地了解其治疗潜力铺平道路——不仅针对癫痫，还针对一系列代谢和神经系统疾病。

“现在我们对这些途径有了更好的了解，我们可以提出更好的问题，例如这些产品如何和为什么起作用，以及它们可能带来什么风险或局限性。”Long 强调。

这项工作得到了以下机构的支持：NIH（DK124265 和 DK130541 给 JZL；DK125260、DK111916 和 P30DK116074 给 KJS；GM113854 给 VLL；HD112123 给 MW；K99AR081618 给 MZ；T32HL161270 给 CPW；R00AG058801 给 ELG；以及 T32GM136631 给 AS-HT）、吴蔡神经科学研究所的 Phil & Penny Knight 脑恢复计划（研究经费给 JZL）、小野制药基金会（研究经费给 JZL）、斯坦福吴蔡人类表现联盟（研究经费给 JZL 以及奖学金给 XL 和 MDM-G.）、斯坦福 Bio-X（SIGF 研究生奖学金给 VLL）、雅各布丘格基金会（研究资助给 JZL 和 KJS）、美国心脏协会（奖学金编号 905674 给 MZ）、斯坦福医学院（院长博士后奖学金给 LC）、丹麦独立研究基金（2030-00007A 给 SHR）、伦北基金会（R380-2021-1451 给 SHR）、美国心脏协会（24POST1196199 给 WW）、CIHR（PJ9-166217 和 PJT-169116 给 JPL）、卵巢癌研究联盟（MIG-2023-2-1015 给 AD-G.）、阿方索·马丁·埃斯库德罗基金会（奖学金给 MDM-G. 和 AD-G.）和美国农业部/CRIS（51000-064-01S 给 YX）。

斯坦福大学已提交关于 BHB-氨基酸治疗心脏代谢疾病的临时专利申请。

参考文献：“β-羟基丁酸分流途径产生抗肥胖酮代谢物”，作者：Maria Dolores Moya-Garzon、Mengjie Wang、Veronica L. Li、Xuchao Lyu、Wei Wei、Alan Sheng-Hwa Tung、Steffen H. Raun、Meng Zhao、Laetitia Coassolo、Hashim Islam、Barbara Oliveira、Yuqin Dai、Jan Spaas、Antonio Delgado-Gonzalez、Kenyi Donoso、Aurora Alvarez-Buylla、Francisco Franco-Montalban、Anudari Letian、Catherine P. Ward、Lichao Liu、Katrin J. Svensson、Emily L. Goldberg、Christopher D. Gardner、Jonathan P. Little、Steven M. Banik、Yong Xu 和 Jonathan Z. Long，2024 年 11 月 12 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.10.032

来源：斯坦福大学

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