作者：芦方颖 王毅 李庆云
单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海交通大学医学院呼吸病研究所 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室
引用本文: 芦方颖, 王毅, 李庆云. 阻塞性睡眠呼吸暂停与难治性高血压 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2) : 206-210. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220420-00331.
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摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与难治性高血压（RH）之间存在双向关联，导致OSA与RH之间的恶性循环。此双向关联可能与交感神经系统异常兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统持续激活以及水钠潴留在两者发病机制中形成反馈环路有关。持续气道正压通气（CPAP）治疗有望改善OSA合并RH患者的血压水平及血压昼夜节律模式，然而CPAP的长期作用疗效，尤其对心脑血管事件及死亡风险等的影响仍有待进一步探索。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的睡眠呼吸疾病［1］。全球患病人数约9.36亿，肥胖人群中患病率高达47%［2, 3］。OSA相关慢性间歇性低氧及睡眠结构紊乱，通过交感神经系统兴奋、氧化应激及炎症反应等，导致代谢紊乱及心脑血管疾病等全身性损害［4, 5］。高血压为OSA最常见并发症之一，中重度OSA患者的高血压患病率分别为46.0%和63.6% ［6］。近年来，OSA相关难治性高血压（resistant hypertension，RH）越来越受到重视，二者并存表现为药物反应性不佳，且预后不良。OSA与RH发生发展之间存在多重关联，本文就相关研究进展综述如下。
一、RH的定义及不良后果
2008年，美国心脏病协会（American heart association，AHA）首次定义了RH表型，即应用3种及以上不同种类的抗高血压药物（通常包括利尿剂）后，血压仍无法降至目标水平的高血压［7］。随着对RH疾病特征、发病机制及预后的了解逐渐深入，2018年AHA再次对其内涵进行补充和更新［8］：（1）需监测血压，诊断及治疗目标血压阈值符合最新的临床指南；（2）使用3种及以上不同种类的抗高血压药物（通常包括长效钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂），且药物用量达最大可耐受的合理剂量；（3）除外“白大衣高血压”可能；（4）除外因降压药物依从性差导致的“假性RH”。高血压患者中RH的发病率为12%~15%，且相较于血压得到有效控制者，RH患者的心血管事件及肾脏并发症等不良预后事件风险显著增加［8, 9, 10］。一项纳入470 386例高血压患者的回顾性研究表明，RH患者发生缺血性心脏病、充血性心力衰竭、脑血管疾病、终末期肾功能衰竭的比例显著增高［10］。近期一项基于动态血压监测、随访约5年的前瞻性队列研究亦证实RH患者发生心力衰竭的风险为非RH患者的2~3倍［11］。此外，RH还与慢性肾脏病患者肾小球滤过率降低存在关联，且与老年患者的肾功能加速下降显著相关［12, 13］。二、RH患者中OSA的疾病风险
OSA与高血压之间存在显著关联，约30%~50%的高血压患者均合并OSA，而RH患者中OSA的发病率则高达71%~83%［14, 15, 16, 17］。且相较于非RH患者，RH组还表现为中重度OSA的比例升高［18］。MetSO研究指出，在排除了年龄、性别和合并症的影响后，RH患者罹患OSA的风险为非RH高血压患者的2.46倍（95%CI：1.03~5.88）［19］。基于高血压队列的大样本（470 386例）回顾性研究亦证实RH与OSA发生风险独立相关（OR=1.16，95%CI：1.12~1.19）［20］。此外，Logan等［15］发现，66.7%的RH合并OSA患者血压昼夜节律模式呈现为非杓型。RH患者还表现出总睡眠时长缩短、快眼动睡眠期减少及睡眠效率下降等特征［16］。而RESIST-POL研究还提示RH合并OSA的独立预测因子包括男性、增龄及腹型肥胖等［21］。三、OSA为RH的独立危险因素
OSA促进RH的发生发展，目前OSA被证实为继发性RH主要病因之一［21］。Gonçalves等［14］研究揭示了OSA与RH的发生存在相关性（OR=4.8，95%CI：2.0~11.7）；Wu等［22］也证实OSA为RH的独立危险因素（OR=1.037，95%CI：1.002~1.074）。纳入6项研究的荟萃分析进一步表明OSA患者发生RH的风险较非OSA增加1.842倍（OR=2.842，95%CI：1.703~3.980）［23］。OSA的严重度与RH的发生相关。一项纳入284例OSA患者的研究发现，重度OSA比中度患者更易发生RH（58.3% vs 28.6%）［24］。另一项纳入126例高血压患者的病例对照研究亦提示RH的发生率随OSA严重度的增加而增加，与呼吸暂停-低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）呈显著正相关［14］。此外，Johnson等［25］研究证实，中重度OSA显著增加RH发生风险（OR=1.92，95%CI：1.15~3.20），且在重度患者中RH的风险则更高（OR=3.50，95%CI：1.54~7.91）。在矫正了年龄、性别、种族、BMI及肾脏疾病状态等多重混杂因素后，AHI与RH仍存在相关性（OR=1.4，95%CI：1.1~1.9）［26］。此外，OSA还影响血压水平及昼夜节律。Muxfeldt等［17］对347例RH患者的研究表明，相较于非OSA或轻度OSA患者，合并中重度OSA的RH患者夜间收缩压显著增加（123 mmHg vs 119 mmHg），且非杓型血压的发生比例增多（60.9% vs 50.0%），其中以反杓型血压的比例升高更为显著（17.2% vs 12.4%）。四、OSA与RH之间的双向关联机制
在病理生理机制上OSA与RH也存在双向关联。交感神经过度兴奋及体液潴留增加均在RH的发病机制中发挥重要作用［27］。OSA患者睡眠期反复发生的间歇性低氧及睡眠结构紊乱均可引起交感神经系统的持续兴奋，导致血压升高［4］。交感神经功能兴奋可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），引起水钠潴留而加重高血压，进而更可能导致RH的发生。近期，Takeda等［28］还指出慢性间歇性低氧可通过直接调控肾脏细胞内肾素的表达水平，而影响RAAS系统活性。此外，一项大型RH队列研究发现，OSA相关危险因素如男性、肥胖、高龄等也可导致血浆肾素和醛固酮水平升高［29］。反之，交感兴奋及RAAS系统激活可能通过提高醛固酮水平而刺激或加重OSA的疾病进展［30］。一项纳入109例RH患者的前瞻性研究发现，在醛固酮升高组OSA患病率高于非醛固酮升高组（84% vs 74%），且血浆醛固酮浓度和24 h尿醛固酮浓度均与AHI呈显著正相关［31］。此外，Gaddam等［32］和Yang等［33］先后给予RH合并OSA患者常规降压药物联合螺内酯（醛固酮受体拮抗剂）的治疗方案，结果证实接受8~12周的螺内酯治疗，可有效降低AHI及氧减指数。Krasińska等［34, 35］进行的为期3~6个月的依普利酮（选择性醛固酮受体拮抗剂）疗效研究提示依普利酮治疗组的AHI、低通气指数及血氧饱和度均得到有效改善，且24 h动态血压也有不同程度下降。由此可见，应用醛固酮受体拮抗剂可有效降低RH患者的OSA严重程度，进一步支持了醛固酮可能参与促进OSA的发生发展。相关机制研究显示，过量的醛固酮可促进RH患者钠-水重吸收，加重细胞外液容量超负荷。患者睡眠期间采取卧位时出现体液的重新分布，导致体液从下肢向颈部及咽周组织转移，进而引发上气道水肿及上气道阻力增加，增加 OSA的发生风险［36, 37］。Adolf等［38］还发现，血浆醛固酮水平与人类对氯化钠的味觉阈值有关，高醛固酮水平可导致人们对氯化钠的味觉感知能力降低，进而可能引起生活中食盐的摄入量增加，加重水钠潴留。此外，另有研究表明，高醛固酮水平可能影响骨骼肌的质量及再生能力，不过，其与上气道呼吸肌之间的关联仍有待于进一步探索［39, 40］。因此，交感神经系统兴奋以及体液潴留增加，不仅导致机体血压升高，还可导致上气道阻力增加、促进呼吸暂停的发生，形成OSA与RH之间的恶性循环。五、CPAP治疗对RH患者的作用
持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）为中重度OSA患者的首选治疗［41］。Logan等［42］最早指出，CPAP治疗可使OSA合并RH患者的24 h收缩压和24 h舒张压显著下降，尤以夜间收缩压和舒张压的降低更为明显。Lozano等［43］进行的随机对照试验结果表明CPAP治疗可降低RH合并中重度OSA患者的24 h舒张压（-4.9 mmHg vs 0.1 mmHg，CPAP+常规药物治疗组 vs 单纯药物治疗组），其中CPAP依从性良好（平均每晚CPAP使用时长>5.8 h）者降压效果更为显著。纳入194例RH合并中重度OSA患者的HIPARCO研究也证实，CPAP治疗可有效降低患者的24 h收缩压（3.1 mmHg，95%CI：0.6~5.6）及24 h舒张压（3.2 mmHg，95%CI：1.0~5.4），且血压水平与CPAP治疗时长相关；此外，该研究还指出CPAP治疗后杓型血压的比例显著升高（OR=2.4，95%CI：1.2~5.1），提示CPAP可改善患者的夜间血压节律［44］。新近一项荟萃分析汇总8项RCT的数据，再次强调CPAP治疗对OSA合并RH患者的降压作用，包括24 h收缩压/舒张压、日间收缩压/舒张压以及夜间收缩压/舒张压均有不同程度下降［45］。此外需要注意的是，研究表明并非所有RH患者均会获益于CPAP治疗，Sánchez-de-la-Torre等［46］指出RH合并OSA患者的三种血浆miRNA（miR-378a-3p、miR-486-5p、miR-100-5p）可用于预测CPAP治疗后的血压反应。CPAP治疗可降低RH患者血浆醛固酮浓度及OSA合并RH患者的24 h尿醛固酮水平（-3.3 μg/24 h，95%CI：-6.1~-0.4 μg/24 h）［47, 48］。RHOOSAS队列研究也证实，CPAP治疗不仅可降低RH合并OSA患者的血浆醛固酮水平，还可显著增加瘦素浓度［49］。此外，一项纳入125例RH合并OSA患者的RCT研究还探索了CPAP治疗对动脉弹性的作用，结果表明CPAP治疗尽管无法有效降低主动脉僵硬度，但是可减缓动脉硬化的进展［50］。关于CPAP治疗对OSA合并RH患者的长期疗效，Navarro-Soriano等［51］对HIPARCO队列中161例患者的长期随访（4年以上）结果提示，依从性良好的长期CPAP治疗可显著降低血压水平，减少抗高血压药物的平均数量，并有助于血压昼夜节律的恢复。Pleava等［52］对接受CPAP治疗的RH合并OSA患者进行的随访（平均约51个月）结果亦证实，长期CPAP治疗与腹围、体重下降及心率改善相关。然而，长期CPAP治疗对OSA合并RH患者的靶器官损伤的预防作用目前尚缺乏相关研究，仍有待于进一步探索。六、小结与展望
综上所述，RH与OSA之间存在双向关联，可能与交感兴奋、水钠潴留等共同的病理生理机制相关。未来需进一步探索及解决的问题包括：（1）RH发病率及OSA易感性具有显著的种族差异，但尚缺乏亚洲人群的流行病学研究［2，23］。（2）鉴于RH患者中OSA的普遍性，应加强RH患者中OSA的筛查，做到早诊断、早治疗。（3）RH和OSA均为慢性疾病，其对多种靶器官均存在长期影响，因此关于CPAP疗效的长期随访（5、10年甚至更长时间），及其对心脑血管事件、肾脏并发症及死亡的影响均需进一步探索。（4）并非所有RH合并OSA患者均可获益于CPAP治疗，应探索可预测对CPAP治疗反应性良好的生物学标志物。（5）关于醛固酮在OSA与RH的相互影响中的作用，现有证据多来自临床研究，针对其机制的深入探讨有望为寻找治疗靶点提供新思路。参考文献（略）
问答题：
1. 在RH患者中，OSA患病率高达71%~83%；其中与RH发生率明显呈正相关的指标为（）
A. OSA严重程度（AHI）
B. 性别
C. 年龄
D. 体重指数（BMI）
2. 下列关于OSA与RH之间的关联叙述错误的是（）
A. 相较于非RH患者，RH患者中OSA的发病率显著升高
B. OSA为导致RH发生的独立危险因素
C. OSA会影响RH患者的血压水平，但对血压节律无明显改变
D. 在OSA患者中，RH的发病率会随OSA严重度的增加而增加
3. 导致OSA与RH之间双向相关联的主要病理生理机制为（）
A. 交感神经系统异常兴奋
B. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统持续激活
C. 水钠潴留过多
D. 以上均是
4. 下列关于醛固酮在参与RH与OSA病理生理关联机制中的作用，叙述正确的是（）
A. OSA引起交感神经功能持续兴奋可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致醛固酮水平升高
B. 醛固酮升高可促进钠-水重吸收，加重细胞外液容量超负荷，从而加重OSA
C. 睡眠期卧位时的体液重新分布可导致体液从下肢向颈部及咽周组织转移，引发上气道水肿及阻力增加，增加 OSA发生风险
D. 以上均是
5. 下列关于对RH合并OSA患者的CPAP疗效叙述错误的是（）
A. CPAP治疗可改善患者的夜间血压节律
B. CPAP依从性良好者降压效果更为显著
C. CPAP治疗可降低RH患者血浆醛固酮浓度
D. 所有OSA合并RH患者在使用CPAP治疗后均会出现血压水平的显著改善
