EGFR突变被人们戏称为老天赐给中国肺癌患者的礼物。确实，中国的非小细胞肺癌患者中，EGFR突变的发生率非常高，很多患者都能通过EGFR靶向治疗获得不错的疗效，但他们依然面临着靶向治疗耐药的难题。
而在免疫治疗诞生以后，很多人都期待这一全新的治疗方法能够解决靶向治疗的耐药难题，但关于靶向耐药后能不能用免疫治疗一直充满了争议。
有人认为驱动突变阳性的患者，肿瘤突变负荷低，不适合免疫治疗；也有人说靶向耐药后肿瘤已经发生了改变，可以尝试免疫治疗。相关的临床试验也有的成功有的失败，结果并不一致。那EGFR突变的肺癌患者靶向耐药后，究竟能不能使用免疫治疗？
单药无效，三联最好不久前，广州医科大学对EGFR耐药患者免疫治疗的17项单臂试验和15项对照试验进行了综合分析，共设计2886名参与者和7大类不同的免疫治疗方案[1]。
总体上来说，免疫治疗的客观缓解率和疾病控制率分别为29.0%和77.7%，化疗则是29.7%和78.2%，两者并没有显著差距。
但数据还显示，不同的免疫治疗方案疗程差异很大。研究中「单免疫治疗」、「免疫+化疗」和「免疫+抗血管+化疗」三类方案有足够的数据进行分析：
「单免疫治疗」，相比化疗让患者死亡或疾病进展的风险增加了73%，疗效还不如化疗；「免疫+化疗」的客观缓解率和疾病控制率分别是35.8%和82.8%，相比化疗让患者死亡或疾病进展的风险减少了24%，疗效比化疗更好；「免疫+抗血管+化疗」的客观缓解率和疾病控制率分别是60.6%和94.6%，相比化疗让患者死亡或疾病进展的风险减少了46%，是疗效最好的一类免疫治疗方案。
免疫+抗血管+化疗三联的疗效最好
但是更多的药物联用也带来了更多的不良反应。相比化疗，单免疫治疗减少了23%的严重不良反应，而免疫+化疗和免疫+抗血管+化疗分别增加了22%和94%的严重不良反应。
三联治疗的不良反应发生率也更高
免疫抗血管二合一，靶向耐药患者新选择包括EGFR耐药非小细胞肺癌在内，免疫+抗血管的组合已经在很多癌种中显示出协同作用。而最近又有一种药物将这两类疗法结合在了一起，那就是双特异性抗体Ivonescimab（AK112）。它同时靶向免疫治疗靶点PD-1和抗血管生成靶点VEGF，一个药物就能实现免疫+抗血管的联合治疗。
不久前，AK112联合化疗治疗EGFR耐药非小细胞肺癌的研究数据公布[2]。这一研究在中国55家医院进行，共纳入322名EGFR耐药患者，其中161人接受AK112+化疗（培美曲塞+卡铂）联合治疗，另外161人仅接受化疗。
数据显示：AK112组患者客观缓解率50.6%，中位无进展生存期7.1个月；而化疗组患者客观缓解率35.4%，中位无进展生存期4.8个月。相比化疗，AK112+化疗的联合疗法让患者疾病进展或死亡风险降低了54%。
而且，在各类基本特征不同的患者中，AK112+化疗都有更好的疗效。三代EGFR抑制剂耐药的患者、19del突变的患者、T790M突变的患者和有脑转移的患者，使用AK112分别可降低52%、52%、78%和60%的疾病进展或死亡风险。
安全性上，AK112组患者有64.5%出现了≥3级的治疗相关不良反应，以血液不良反应为主，最常见的是中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血。≥3级免疫相关不良反应发生率6.2%，最常见的是皮疹、皮炎和间质性肺炎。
随着医学的发展，靶向治疗耐药早已不是绝境。除了本文中提到的免疫+抗血管+化疗等基于免疫治疗的疗法外，更新一代的靶向药，以及ADC药物、双特异性抗体等新型药物都让靶向耐药的患者有了新的希望。期待靶向治疗耐药难题最终能够彻底的解决。
参考文献：
[1]. Zhao Y, He Y, Wang W, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis[J]. The Lancet Oncology, 2024.
[2]. Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024.
