胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见和致命的原发性脑肿瘤，中位生存率低于15个月。常规治疗包括手术切除，放疗和替莫唑胺化疗，其预后和复发部分原因多认为是由于胶质瘤干细胞的存在。

近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗为癌症的治疗提供了一种新的个性化和免疫治疗方法。CD19 CAR-T细胞抗白血病的临床成功为抗原特异性CAR-T疗法的进一步发展提供了依据。多项临床研究已证明CAR-T疗法对胶质母细胞瘤具有显著的抗肿瘤作用。然而，免疫抑制性肿瘤微环境可能是导致胶质母细胞瘤复发的主要原因之一，也是CAR-T细胞发挥功能的障碍。

单细胞测序数据显示，CD4+CAR-T细胞表达调节性T（Treg）细胞表型的频率较高，这与疾病进展有关。CAR-Treg和乳酸脱氢酶（LDH）水平的组合在预测癌症患者的临床反应方面优于单独的每个特征。癌症细胞通过无氧糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化将大部分葡萄糖代谢为乳酸盐，以产生能量，从而在氧气存在的情况下增强自我增殖和存活，称为Warburg效应。过量的乳酸为癌症细胞的聚集性、迁移、血管生成、免疫抑制和抗治疗提供了有利的生长环境。

癌症生长激活糖酵解表型的基因以响应肿瘤微环境的变化，并且上调的LDH导致乳酸产生的增加。LDH由LDHA和LDHB亚基组成，形成四聚体，并被发现为五种不同的亚型。LDHA与各种人类代谢癌症密切相关，迄今为止发现的LDHA抑制剂包括底物（丙酮酸盐）竞争性抑制剂、辅因子（NADH）竞争性抑制因子和双重竞争性抑制剂。丙酮酸盐的类似物Oxamate可以通过与丙酮酸盐竞争来抑制LDHA活性，阻断Warburg效应而实现重新编程肿瘤微环境中的乳酸盐代谢，目前已被认为是治疗癌症的一种有前景的疗法。

利用乳酸生成抑制剂不仅可以重新编程癌症干细胞的葡萄糖代谢，还可以减轻肿瘤微环境的免疫抑制，减少肿瘤浸润的CAR Treg细胞，这可能是增强胶质母细胞瘤治疗中CAR-T功能的潜在策略。

在Sun等的研究中，探索了抑制LDHA和联合CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤的疗效。牛磺酸盐诱导的乳酸减少改变了TME中免疫相关分子的表达和免疫细胞的浸润。利用乳酸生成抑制剂同时调节肿瘤和CAR-T细胞的活性，这可能是在胶质母细胞瘤治疗中增强CAR-T功能的有效策略。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，Oxamate改变了肿瘤浸润性CAR-T细胞的表型，包括免疫刺激性IFN-γ、细胞毒性穿孔素和颗粒酶B的表达增加。此外，在CAR-T治疗中，草酸下调了外核肽酶CD39和CD73的水平，以调节免疫微环境和肿瘤浸润性Treg细胞中表达的CCR8。此外，体外实验也表明了，乳酸上调CD39和CD73水平，并增加CCR8及其配体CCL1和CCL18的表达，以干扰Treg/Th17的平衡。

在机制上，乳酸诱导组蛋白H3K18乳酸化以提高CD39、CD73和CCR8基因启动子的活性。因此，Oxamate和CAR-T联合治疗不仅重新编程了癌症细胞的葡萄糖代谢，而且通过减少腺苷的产生和肿瘤浸润Treg细胞来改变免疫抑制性肿瘤微环境。

【参考文献】Sun T. et al. Oxamate enhances the efficacy of CAR-T therapy against glioblastoma via suppressing ectonucleotidases and CCR8 lactylation. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2023) 42:253