熊长明/杨逸成课题组两项研究亮相ESC2024

近日，中国医学科学院阜外医院杨逸成博士在ESC 2024大会上汇报了2项肺动脉高压研究，针对特发性肺动脉高压（IPAH）和先天性心脏病相关肺动脉高压（CHD-PAH）提出了新的管理模式以及可能的干预手段，并获得了由ESC Working Group on Pulmonary Circulation & Right Ventricular Function 颁发的Award以及500欧元的奖励。

研究背景和目的

IPAH是一种病因不明的肺动脉高压特殊亚群，其特点是进展快、预后差。当前靶向药物仍无法逆转疾病的发生发展，对IPAH患者及时且有效的病情监测和评估尤为关键。特异性血浆生物标志物在疾病的管理中发挥重要作用，能有效监测病情变化情况，然而当前仅依赖BNP或NT-proBNP，这些指标虽能反映心功能，但由于IPAH发病机制的复杂性，不能及时响应病情的变化情况。

本研究旨在利用靶向代谢组学技术筛选新的特异性血浆生物标志物，并评估其对IPAH简易预后预测模型的提升效能。

研究方法

使用Olink靶向蛋白检测技术，测量IPAH前瞻性队列患者的92种免疫炎症相关血浆蛋白。通过变量筛选明确不同预后患者间的差异蛋白，通过机器学习方法构建预后预测模型，包括基于血浆蛋白的Olink模型、基于临床简易预后评估模型和综合模型。

研究结果

总共纳入来自中国医学科学院阜外医院的169例IPAH确诊患者，平均随访时间2.4±0.9年。主要终点定义为死亡、因心力衰竭而再次住院和疾病恶化（WHO-FC高于基线、6MWD下降至少15%或症状加重）的复合终点。在随访期间内，57例（33.7%）患者发生终点事件，包括29例死亡。

研究发现共有18种蛋白在有或无终点事件的IPAH患者中表现出差异。综合多种变量筛选方法明确Top 3差异蛋白，分别为STC1、CXADR和IL6，其均与IPAH病情严重程度高度相关。随着患者危险分层的增加，其浓度呈上升趋势。生存分析、限制性立方样条和多变量Cox回归分析显示，STC1、CXADR和IL6水平升高均与终点事件的发生风险增加相关（STC1：HR=3.474, P=0.030；CXADR：HR=1.602, P=0.021；IL-6：HR=1.883, P<0.001）。

图1. 无终点事件和有终点事件IPAH人群的差异蛋白

图2. CXADR、IL6和STC1与危险分层和IPAH患者预后的相关性

研究深入探讨筛选出来的三种Olink蛋白是否在IPAH患者的临床管理中能发挥更重要作用。我们通过逻辑回归、支持向量机、决策树、随机森林、XGBoost和AdaBoost等方法，比较了临床模型和Olink模型的预测能力。仅包含6MWD、NT-proBNP和WHO-FC的临床模型平均AUC为0.626，加入Olink蛋白后能显著提升预后预测的效能，平均AUC提升至0.746。同时，仅包含Olink蛋白的模型预测预后的能力也令人较为满意，平均AUC达到0.743。

图3. 不同模型和不同算法的AUC展示

血浆中高水平的STC1、CXADR和IL6与IPAH患者严重的临床表型和不良预后风险增加相关。这些血浆蛋白可显著改善已有临床模型的预后效能，为IPAH患者更加高效的临床管理提供新手段。

2.抑制Fibulin5改善CHD-PAH

研究背景和目的

不可逆性CHD-PAH的特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）不受控制的增殖和进行性的肺血管重构，其造成了很大的疾病负担，特别是在亚洲、非洲和中东等地区。然而，目前对CHD-PAH的具体发病机制仍未完全知晓，临床上还缺乏有效的治疗手段。Fibulin 5是纤维蛋白家族的一员，参与调节血管平滑肌细胞的表型，在细胞增殖、运动和侵袭等过程中发挥重要作用。我们推测Fibulin 5可能是CHD-PAH中调节肺血管重构的重要因素之一，因此本研究探讨了Fibulin 5是否调控CHD-PAH的发生发展。

研究方法

研究结果

CHD-PAH患者和分流相关PAH大鼠模型中PASMCs的Fibulin5表达明显升高。过表达Fibulin 5可促进TGF-β1诱导的人源型PASMCs功能障碍和表型转换，并可被PI3K/AKT抑制剂LY294002逆转，提示TGF-β1/PI3K/AKT信号激活在PASMCs表型转换、增殖和迁移中的重要作用。此外，在动物模型体内通过抑制Fibulin5的表达能改善分流相关PAH大鼠的血流动力学参数及其肺血管重构。