在一项小鼠研究中，工程聚合物干扰蛋白质相互作用以保护细胞健康。
新的治疗方法利用肽刷聚合物，这种聚合物可充当屏障，防止蛋白质相互结合。聚合物主链以黄色显示。活性肽以蓝色和绿色显示。图片来源：Nathan Gianneschi/西北大学
美国西北大学和凯斯西储大学的研究人员研制出第一种基于聚合物的亨廷顿氏病治疗方法，亨廷顿氏病是一种渐进性、无法治愈的疾病，会导致脑神经细胞崩溃。
亨廷顿氏病患者体内存在基因突变，导致大脑中的蛋白质发生错误折叠和聚集。这些聚集物会干扰细胞功能，最终导致细胞死亡。随着病情的进展，患者会失去说话、行走、吞咽和集中注意力的能力。大多数患者在症状首次出现后 10 到 20 年内死亡。
这种新疗法利用了肽刷聚合物，这种聚合物可以作为屏障，防止蛋白质相互结合。在小鼠研究中，这种疗法成功挽救了神经元，逆转了症状。接受治疗的小鼠也没有出现明显的副作用，证实这种疗法无毒且耐受性良好。
尽管该治疗方法需要进一步测试，但研究人员设想，未来某一天，该治疗方法可以以每周注射一次的方式进行，以延缓疾病发作或减轻基因突变患者的症状。
该研究于11 月 1 日在《科学进展》杂志上发表。
“亨廷顿舞蹈症是一种可怕而隐匿的疾病，”领导聚合物治疗开发的西北大学的 Nathan Gianneschi 说：“如果你有这种基因突变，你就会患上亨廷顿舞蹈症。这是不可避免的；没有出路。没有真正的治疗方法可以阻止或逆转这种疾病，也没有治愈方法。这些患者真的需要帮助。所以，我们开始思考一种治疗这种疾病的新方法。错误折叠的蛋白质相互作用并聚集。我们开发了一种可以对抗这些相互作用的聚合物。”
Gianneschi 是西北大学温伯格文理学院的 Jacob and Rosaline Cohn 化学教授，也是西北大学麦考密克工程学院的材料科学与工程和生物医学工程教授，以及范伯格医学院的药理学教授。他还是国际纳米技术研究所的成员。Gianneschi 与凯斯西储大学的 Jeanette M. 和 Joseph S. Silber 脑科学教授兼线粒体研究与治疗中心联席主任 Xin Qi 共同领导了这项研究。
有前途的肽这项新研究以齐在凯斯西储大学实验室的先前研究为基础。2016 年，Xin Qi 和她的团队发现了一种蛋白质（含缬氨酸蛋白或 VCP），这种蛋白质会异常地与突变的亨廷顿蛋白结合，从而导致蛋白质聚集。这些聚集物会积聚在细胞的线粒体内，线粒体是一种细胞器，可以产生细胞生化反应所需的能量。如果没有功能正常的线粒体，细胞就会失去功能，然后自我毁灭。
作为这项研究的一部分，齐还发现了一种天然存在的肽，它可以破坏 VCP 和突变亨廷顿蛋白之间的相互作用。在暴露于该肽的细胞中，VCP 和突变亨廷顿蛋白都会与该肽结合，而不是彼此结合。
“Xin Qi 的团队发现了一种来自突变蛋白本身的肽，它基本上控制着蛋白质-蛋白质界面，”Gianneschi 说：“这种肽抑制了线粒体的死亡，因此很有希望。”
像魔术贴一样将蛋白质拉开但这种肽本身也面临一些限制。由于肽很容易被酶分解，因此它们在体内的寿命很短，而且通常很难有效进入细胞。为了抑制亨廷顿氏病，这种肽需要足够多的量穿过血脑屏障，以防止大规模蛋白质聚集。
“相对于蛋白质界面，肽的体积非常小，”Gianneschi 说：“蛋白质像 Velcro 一样相互粘连。在这个比喻中，一种蛋白质有钩，另一种蛋白质有环。肽本身就像试图解开 Velcro 补丁，每次拉开一个钩和环。当你到达补丁底部时，顶部已经重新合拢并重新密封。我们需要足够大的东西来破坏整个界面。”
为了克服这些障碍，Gianneschi 和他的团队开发了一种生物相容性聚合物，该聚合物可显示活性肽的多个副本。新结构具有聚合物主链，肽以分支的形式连接在一起。这种结构不仅可以保护肽免受破坏性酶的破坏，还可以帮助它们穿过血脑屏障进入细胞。
实验结果在实验室实验中，Gianneschi 及其团队将这种类似蛋白质的聚合物注射到患有亨廷顿氏病的小鼠模型中。这种聚合物在体内的停留时间比传统肽长 2,000 倍。在生化和神经病理学检查中，研究人员发现这种治疗方法可以防止线粒体碎裂，从而保护脑细胞的健康。据 Gianneschi 称，患有亨廷顿氏病的小鼠寿命也更长，行为也更像正常小鼠。
“在一项研究中，研究人员在开放式场地测试中对小鼠进行了检查，”Gianneschi 说道：“患有亨廷顿舞蹈症的动物在病情恶化时，会一直待在箱子边缘。而正常动物则会来回穿梭，探索空间。接受治疗的亨廷顿舞蹈症动物也开始做同样的事情。当你看到动物的行为比平时更加正常时，你会感到非常惊讶。”
接下来，Gianneschi 将继续优化这种聚合物，并计划探索其在其他神经退行性疾病中的应用。
“我儿时的朋友在 18 岁时通过基因测试被诊断出患有亨廷顿舞蹈症，”Gianneschi 说：“他现在住在一家辅助生活机构，因为他需要 24 小时的全天护理。我仍然非常有动力——无论是个人还是科学——继续沿着这条路走下去。”
该研究得到了美国国立卫生研究院国际纳米技术融合科学医学研究所资助（奖项编号为 1F31AG076334、R01AG065240、R01NS115903、R01AG076051 和 RF1AG074346）。
参考文献：“蛋白质模拟聚合物阻断线粒体损伤，拯救亨廷顿神经元，并减缓体内神经病变的发生”，作者：Wonmin Choi、Mara Fattah、Yutong Shang、Matthew P. Thompson、Kendal P. Carrow、Di Hu、Zunren Liu、Michael J. Avram、Keith Bailey、Or Berger、Xin Qi 和 Nathan C. Gianneschi，2024 年 11 月 1 日，Science Advances。DOI：10.1126/sciadv.ado8307
来源： 西北大学
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