布氏锥虫核帽结合复合物的核心结构，与带帽的 RNA 结合（黑棒状）。图片来源：Harald Bernhard/EMBL、Daniela Velasco/EMBL
欧洲分子生物学实验室格勒诺布尔分校的 Kowalinski 团队发现了锥虫和人类的核帽结合复合物之间存在显著差异，而核帽结合复合物是细胞RNA代谢的关键组成部分。
锥虫是一种寄生生物，可导致人类和动物患上严重疾病，包括非洲人类锥虫病（昏睡病）、恰加斯病和牛的那加纳病。尽管世界卫生组织报告称，通过持续控制昏睡病病例，已取得重大进展，但据信仍有数百万人感染恰加斯病。这些被忽视的热带疾病带来了重大挑战，因为诊断和治疗很复杂，而且目前尚无有效疫苗。
一个令人鼓舞的进展是，来自 EMBL 格勒诺布尔分校 Kowalinski 团队的研究人员分析了一种关键的锥虫蛋白复合物的结构。这一突破提供了宝贵的见解，可能有助于未来开发对抗这些疾病的新药。
目前，传播锥虫的昆虫种类主要分布在南半球。然而，由于气候变化可能会增加昆虫传播疾病在全球的传播，了解这些寄生虫的生物学特性变得更加紧迫。
锥虫与其他生物体一样，将其DNA转录为信使 RNA (mRNA)，后者为细胞提供一组指令来构建蛋白质，而蛋白质对于生物体内的几乎所有过程都至关重要。它们执行特定的生物任务，例如宿主体内的感染过程。
人类和锥虫都是真核生物，即将 DNA 装入细胞核中。在真核生物中，mRNA 经过大量加工后，它们携带的指令才能被细胞使用。由于人类和锥虫 mRNA 的加工存在显著差异，因此更好地了解这些分子过程对于开发特异性抑制寄生虫 RNA 加工而不影响人类细胞的药物至关重要。
在他们最近发表在《自然通讯》上的研究中，Kowalinski 团队描述了核帽结合复合物。该复合物与锥虫中的所有 mRNA 结合，对于正确的 mRNA 处理以及寄生虫的生存至关重要。研究人员揭示了锥虫和人类核帽结合复合物之间的主要差异，表明它可以作为潜在的药物靶点。
不同的途径在所有真核生物中，核帽结合复合物是细胞 RNA 代谢的关键因素。它在 RNA 产生的早期阶段就与 RNA 结合。然后，细胞机制的其他成分（称为因子）通过帽结合复合物与新合成的 RNA 分子相互作用。这些因子利用帽结合复合物作为平台，引导 RNA 进入下一个加工步骤或细胞中的新位置。
与人类的锥虫核帽结合复合物有两个亚基不同，锥虫核帽结合复合物由四个亚基组成。其中三个亚基的功能至今尚不清楚，这引起了 Kowalinski 团队的兴趣。
他们的研究表明，该复合体由两叶组成——一部分类似于人类复合体，另一部分通过一种非常灵活的蛋白质与第一部分相连。
“研究这种复合物的主要挑战是它的灵活性，”Kowalinski 团队前博士生、这项研究的第一作者 Harald Bernhard 说道：“我使用低温电子显微镜 (cryo-EM) 来生成复合物的结构，但我们的数据从未解析出其柔性部分。因此，我们转向小角度 X 射线散射。”研究人员使用格勒诺布尔欧洲光子和中子科学园区的欧洲同步辐射装置提供的 X 射线束来评估复合物的柔性部分。
mRNA 分子的末端通常带有化学修饰，但在锥虫中，这种所谓的“帽子”被过度修饰，比其他生物体的修饰要多得多。“由于锥虫携带特殊的 RNA 帽子结构，我们还对核帽子结合复合物究竟如何与这个帽子以及 RNA 分子相互作用感兴趣，”EMBL 格勒诺布尔组长兼该项目首席研究员 Eva Kowalinski 补充道。
研究人员利用低温电子显微镜结构揭示了核帽结合复合物与 RNA 帽结构之间的相互作用。结合试验还表明，复合物中存在第二个新的 RNA 结合位点。“我们跟踪了这一观察结果，并确定其中一个柔性连接的亚基（其功能此前未知）特异性地结合了双链 RNA。”Kowalinski 实验室的研究助理 Hana Petrzilkova 解释道，她为该论文做出了贡献。
潜在的药物靶点和未来的研究由于帽子结合复合物对于寄生虫至关重要，但与人类复合物却有很大不同，因此它可能是未来的药物靶点。
“我们团队的一名博士生目前正在探索这条道路，”Kowalinski 补充道：“该项目得到了 EMBL 和当地格勒诺布尔阿尔卑斯大学的支持，通过‘格勒诺布尔吸引力和卓越计划’，并得到了法国国家研究机构 ANR 的法国 2030框架的资助。”
此外，核帽结合复合物的数据将为全面了解布氏锥虫 (T.brucei) RNA 生物合成和加工的细节奠定基础。除了对人类和动物健康的影响外，布氏锥虫还被用作研究真核生命起源和进化的模型生物。
Kowalinski 最近还获得了ERC 的资助，用于研究锥虫通过一种称为反式剪接的机制进行 mRNA 加工。反式剪接有望成为 RNA 编辑的分子工具——这是一种新型的基因治疗方法，目前正在各种临床试验中进行测试。
参考文献：“布氏锥虫帽结合复合物识别剪接前导 RNA 的结构基础”作者：Harald Bernhard、Hana Petržílková、Barbora Popelářová、Kamil Ziemkiewicz、Karolina Bartosik、Marcin Warmiński、Laura Tengo、Henri Gröger、Luciano G. Dolce、Cameron D.麦克雷思、罗纳德·米库拉、 Jacek Jemielity 和 Eva Kowalinski，2025 年 1 月 15 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-55373-w
来源：欧洲分子生物学实验室
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