圣犹达儿童研究医院的研究人员将 22q11.2 缺失综合征中的小脑畸形与颅骨发育异常和 Tbx1 基因缺失联系起来，从而揭示了与精神分裂症相关的新神经通路。
22q11.2 缺失综合征 (22q) 通过与 Tbx1 基因相关的颅骨畸形增加精神分裂症风险，影响小脑发育。这凸显了骨缺损等非脑因素如何影响神经系统疾病。
染色体异常 22q11.2 缺失综合征 (22q) 已成为精神分裂症最主要的危险因素之一。圣犹大儿童研究医院的科学家在实验室模型和 22q 患者中都发现了小脑畸形区域，并将这些畸形归因于颅骨形成不当。
此外，研究人员将颅骨畸形与单个基因 Tbx1 的缺失联系起来。这项研究强调，神经系统疾病可能由神经系统以外的因素引起，例如颅骨发育缺陷。该研究结果发表在《自然通讯》上。
约 30% 的 22q 患者会患上精神分裂症。此外，22q 中受影响的基因组大区域在许多动物中都是保守的，这使得 22q 成为研究实验室模型中精神分裂症遗传基础的理想选择。这为通讯作者、圣犹达发育神经生物学系医学博士、哲学博士 Stanislav Zakharenko 提供了一个研究该综合症并探索其与神经发育关系的平台。
基因移除阻止颅骨袋形成扎哈连科此前的研究发现，仅删除一个 22q 基因 Dgcr8 就会破坏听觉信息从大脑下部丘脑到听觉皮层的流动，而听觉皮层负责解释声音。大脑的这个区域还与幻听有关，幻听是精神分裂症的典型症状。研究人员将这种信息流中断称为“丘脑皮层破坏”。
“尽管丘脑皮质破坏发生在发育晚期，这与精神分裂症症状的出现一致，但它会一直存在，不会消失。然而，幻觉本质上是短暂的——它们时有时无，”Zakharenko 说：“这似乎只是引发症状的因素之一。问题是：另一个因素是什么？”
圣犹达儿童研究医院发育神经生物学系 Zakharenko 实验室的研究发表在《自然通讯》杂志上，该研究表明，22q11.2 缺失综合征中缺失的一个基因会导致小脑区域畸形，但这种缺陷是局部颅骨畸形的结果。图为：论文第一作者 Tae-Yeon Eom 博士。图片来源：圣犹达儿童研究医院
研究人员注意到，在 22q 动物模型中，大脑的一部分，即小脑，存在畸形，具体而言，就是小脑的小叶，即绒球和副绒球。大多数神经发育障碍都是由大脑中发挥作用的基因缺陷引起的，但研究人员与这种畸形相关的 22q 基因 Tbx1 却出乎意料。
“Tbx1 的有趣之处在于它在大脑中表达不佳，尤其是青少年或成年人的大脑，”Zakharenko 说：“相反，它在周围组织中表达，即骨骼、软骨和血管组织。Tbx1 直接影响大脑的可能性很小。”
相反，去除 Tbx1 对大脑发育有间接但显著的影响。骨骼形成依赖于未成熟的成骨细胞正确地长成成熟的骨细胞。去除 Tbx1 会破坏这一循环，导致颅骨中形成一个发育不良的囊袋，而囊袋通常容纳小脑绒球和副小脑绒球。对于一种神经系统综合征来说，这种发现非常不寻常——由于颅骨中没有囊袋供这些结构发育，它们看起来比正常情况小得多。通过对数十名 22q 患者和一个比较对照组进行磁共振成像研究，证实了小脑绒球和副小脑绒球的减少。
畸形的头骨消除了小脑的制衡作用Zakharenko 的团队研究了小脑绒球和副小脑绒球在大脑中的作用，以便更好地了解它们的畸形如何影响行为。“我们发现小脑绒球和副小脑绒球内的神经回路功能失调。”Zakharenko 解释说。
这些区域还控制一种反射，确保头部运动时视力稳定，这对面部识别至关重要。研究人员发现，这种反射在 22q 中受损。这可能是精神分裂症研究的宝贵线索，因为精神分裂症患者在面部识别方面存在缺陷。
副小脑皮层也与听觉皮层相连。然而，这种连接的细节尚不清楚。扎哈连科希望未来的研究能更清楚地揭示22q与精神分裂症之间的联系。更具体地说，他希望未来的研究能阐明副小脑皮层如何影响听觉皮层的功能，并为我们提供导致幻觉的第二次打击。
“在我看来，这就像一块垫脚石。我们希望追踪这一连串事件，从畸形的头骨到发育不全的绒球和副绒球，再到听觉皮层功能障碍，”Zakharenko 说：“这将是非同寻常的，因为一切都是从骨头开始的。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院国家癌症研究所(R01 CA261898、R01 CA216354、R21 CA261833、U24 CA55727、U01 CA195547 和癌症中心支持 [CORE] 拨款 CA21765) 和美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构 (ALSAC)（圣犹达的筹款和宣传组织）的资助。
参考文献:“Tbx1 单倍体不足导致 22q11.2 缺失综合征中的局部颅骨畸形、副小叶和小叶发育不良以及运动学习障碍”作者: Tae-Yeon Eom、J. Eric Schmitt、Yiran Li、Christopher M. Davenport、Jeffrey Steinberg、Audrey Bonnan、Shahinur Alam、Young Sang Ryu、Leena Paul、Baranda S. Hansen、Khaled Khairy、Stephane Pelletier、Shondra M. Pruett-Miller、David R. Roalf、Raquel E. Gur、Beverly S. Emanuel、Donna M. McDonald-McGinn、Jesse N. Smith、Cai Li、Jason M. Christie、Paul A. Northcott 和 Stanislav S. Zakharenko，2024 年 12 月 5 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-54837-3
来源：圣犹达儿童研究医院
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