癌症免疫监视机制通过识别体内发生转化的细胞来阻止肿瘤的生长。Ⅱ型干扰素（IFN）在介导有效的抗肿瘤免疫反应中的重要性已被确立。此外，I型干扰素在通过癌细胞内在和外在作用驱动肿瘤排斥反应方面的重要性也得到了描述。鉴于I型干扰素在抗肿瘤免疫反应中的关键作用，癌细胞必须采取策略来逃避在肿瘤微环境中这些细胞因子的诱导或功能。

浆细胞样树突状细胞（pDC）是I型干扰素（IFN）的主要来源。在人类pDC中，内体中Toll样受体（TLR）对外源性核酸的激活是抗病毒免疫反应的关键。在不同的自身免疫性炎症背景下，pDC的I型IFN产生的关键作用已被确立。尽管I型IFN在抗肿瘤免疫反应中起着重要作用，但先前的研究揭示了pDC在肿瘤微环境中的功能障碍及其获得的耐受性功能，提供了癌细胞采用免疫调节策略逃避免疫激活的证据。

研究显示，肿瘤募集的pDC缺乏IFNα诱导能力，并促进不同癌症中调节性T细胞（Tregs）的扩增。Tregs以转录因子FoxP3为主要特征，通过防止免疫系统对自身抗原的异常激活来预防自身免疫。然而，肿瘤微环境中Tregs的存在与多种癌症的不良预后相关。在肿瘤微环境中，免疫调节机制抑制了募集的pDC诱导I型IFN的能力，并增强其诱导Tregs的效应，然而这些机制的具体细节尚未完全阐明。

为了维持增殖表型，癌细胞通过适应性调节代谢途径，例如Warburg效应。糖酵解的主要代谢产物是乳酸，其在肿瘤微环境中普遍存在。值得注意的是，乳酸具有显著的免疫调节作用，包括促进骨髓来源抑制细胞（MDSCs）的扩增、抑制自然杀伤（NK）细胞和T细胞介导的细胞毒性、诱导肿瘤相关巨噬细胞向抗炎的M2型极化，以及抑制树突状细胞（DCs）的促炎细胞因子分泌。

Raychaudhuri等人的研究探讨了这一主要代谢产物乳酸是否也调控了乳腺癌中的肿瘤内浆细胞样树突状细胞（pDCs）功能。研究结果显示，癌细胞来源的乳酸削弱了人pDC对Toll样受体9（TLR9）配体的反应及随后的I型IFN诱导的活化机制。

机制研究发现，这种效应是由于乳酸通过pDC表面的乳酸受体GPR81引发细胞内钙离子动员以及通过单羧酸转运蛋白使乳酸进入胞质。此外，该研究还探讨了乳酸对pDC诱导Tregs能力的影响，提示乳酸诱导的pDC中色氨酸代谢调节在乳腺癌中CD4+FoxP3+Tregs扩增中的作用。该研究还利用乳腺癌患者以及小鼠乳腺癌同种异体模型中分离的肿瘤募集的pDC，验证了乳酸驱动的pDC重编程的机制。因此，该研究揭示了癌细胞代谢适应性与其驱动的关键免疫逃逸机制之间的内在关联，通过调控肿瘤微环境中pDC的功能表型，确立了新的治疗靶点，从而增强抗肿瘤免疫反应。

【参考文献】Deblina Raychaudhuri et.al. Lactate Induces Pro-tumor Reprogramming in Intratumoral Plasmacytoid Dendritic Cells. Front Immunol. 2019 Aug 7:10:1878.