加州大学圣地亚哥分校的研究表明，啮齿动物具有较弱的PD-1版本，这使人们对啮齿动物模型在癌症免疫治疗研究中的可靠性产生了质疑。
科学家发现人类和啮齿动物之间的 PD-1 存在显著差异，这表明常见的实验室模型可能无法充分反映人类的免疫反应。
这一发现追溯了 PD-1 数百万年的进化历程，可能会改变未来癌症疗法的测试方式。
PD-1及其在癌症治疗中的意义“程序性细胞死亡蛋白 1”（PD-1）于 20 世纪 90 年代被发现，已成为癌症治疗研究的重点。PD-1 是免疫细胞表面的“检查点”受体，可作为关闭开关，防止这些细胞攻击体内的其他细胞。
这一突破性发现于 2018 年获得了诺贝尔奖，它推动了旨在阻断 PD-1 并激活免疫系统对抗癌症的药物的开发。然而，这些治疗方法仅对一小部分患者有效，这凸显了对 PD-1 机制有更深入了解的必要性。我们对 PD-1 的了解大部分来自小鼠研究，这些研究假设人类和啮齿动物生物学之间存在相似性——这一前提可能并不完全准确。
荧光显微镜图像描绘了模拟 T 细胞质膜上的免疫受体（红色）及其效应分子（绿色）的空间模式。图片来源：加州大学圣地亚哥分校 Hui 实验室
加州大学圣地亚哥分校研究的新见解加州大学圣地亚哥分校生物科学学院和医学院的研究人员现在发现，这一假设可能存在缺陷。加州大学圣地亚哥分校的科学家和中国科学院的同事对 PD-1 进行了全面评估，采用新颖的生化分析、动物建模和追溯数百万年前的 PD-1 新进化路线图，发现小鼠体内的 PD-1 明显弱于人类版本。
这项研究由助理项目科学家 Takeya Masubuchi 领导，揭示了几个以前未知的 PD-1 特性，包括一个“基序”——一种特定的氨基酸序列——它在啮齿动物和人类中有很大不同。
“我们的研究揭示了 PD-1 的意外物种特异性特征，这对开发更好的 PD-1 临床前模型具有重要意义，”生物科学学院细胞与发育生物学系副教授、论文资深作者 Enfu Hui 说道：“我们发现 PD-1 中的一种基序存在于大多数哺乳动物（包括人类）中，但令人惊讶的是，啮齿动物中却没有这种基序，这使得啮齿动物的 PD-1 特别弱。”
该研究结果于 2025 年 1 月 3 日发表在 《科学免疫学》杂志上。
“尽管小鼠和人类的许多蛋白质具有相似的序列，但免疫系统中的受体往往表现出更大的差异，”Masubuchi 说：“我们的研究表明，这些序列差异可能导致不同物种之间免疫检查点受体的功能变异。”
3D 图像显示表达免疫检查点受体 PD-1（绿色）的 T 细胞与表达配体 PD-L1（洋红色）的抗原呈递细胞相互作用。图片来源：加州大学圣地亚哥分校 Hui Lab
对未来研究的启示研究人员通过共同资深作者、病理学系 Jack Bui 教授的实验室，进一步分析了 PD-1 人源化对小鼠的影响（用人类 PD-1 替代小鼠 PD-1）。他们发现 PD-1 人源化破坏了免疫细胞（T 细胞）对抗肿瘤的能力。
Bui 表示：“这项研究表明，随着科学的进步，我们需要严格理解我们用于开发药物的模型系统。发现啮齿动物在 PD-1 活性方面可能是异常值，这迫使我们重新思考如何将药物用于人类。如果我们一直在啮齿动物身上测试药物，而它们确实是异常值，我们可能需要更好的模型系统。”
PD-1 的历史背景和进化适应为了追踪人类与啮齿动物 PD-1 随时间变化的差异，研究人员与共同资深作者邹正廷教授及其中国科学院同事合作。他们发现了在白垩纪-古近纪 (K-Pg) 大规模灭绝事件（该事件导致 (非鸟类) 恐龙灭绝）之后大约 6600 万年前，啮齿动物祖先 PD-1 活性大幅下降的证据。分析表明，啮齿动物 PD-1 在所有脊椎动物中是独一无二的弱者。这种减弱可能归因于特殊的生态适应，以逃避啮齿动物特定病原体的影响。
“啮齿动物的祖先在灭绝事件中幸存了下来，但它们的免疫受体活动或景观可能因适应新的环境挑战而发生了改变。”Hui说。
未来的研究将评估 PD-1 在人源化环境下对不同肿瘤类型 T 细胞抗肿瘤活性的影响。
参考文献：“啮齿动物和人类 PD-1 之间的功能差异与进化分歧有关” 2024 年 1 月 3 日，《科学免疫学》。DOI：10.1126/sciimmunol.ads6295
来源：加州大学圣地亚哥分校
免责声明：康加号致力于健康常识分享，内容根据公开资料编辑，版权归原作者；如有侵权请在线留言删除。文章旨在介绍健康科学进展，不能作为治疗方案；如需精准健康指导，请至正规医院诊疗。
