提到T细胞免疫疗法大家并不陌生，2024年5月11日，全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童——Emily Whitehead，实现无癌生存的第12年，这得益于CAR-T细胞疗法。

梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)从一位生存期只剩几个月的晚期胆管癌患者成为至今幸存15年的超级幸存者，这全都得益于肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）。

越来越多的抗癌成功案例让大众逐渐熟悉T细胞免疫疗法的存在。如何唤醒体内的T细胞、提高T细胞的活性、挖掘新型T细胞来对抗癌症也逐渐成为国内外医学研究者们研发的方向。

众所周知，作为白细胞的一种，T细胞在癌症的监控和杀伤中起着至关重要的作用，被称为人体内的“特种兵”，一旦遇到癌细胞，便会主动出击，歼灭敌人，因此称为“杀手T细胞”！

杀伤性T细胞一直被认为是免疫系统的主力军。每个杀伤性T细胞都携带像抗体受体一样的受体，可以识别特定的靶标。杀伤性T细胞之所以被称为“细胞毒性”或“溶细胞性”CD8 T细胞，是因为它们拥有特殊的分子武器，能够直接攻击和破坏显示出它们识别的靶标的其他细胞，例如，被病毒感染的细胞甚至癌细胞。

目前，基于T细胞的免疫疗法有CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法等已问世。就在刚过去不久的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多款T细胞疗法再度成为会议上的热门焦点，包括CAR-T疗法、TILs疗法、TCR-T疗法等。尤其对于占比90%的实体瘤，各大细胞免疫疗法纷纷发力，不断地克服难题，取得了许多突出的研究进展。今天，无癌家园小编就给各位癌友们详细报道下。

接下来，无癌家园小编就对近期生物医药行业中最为热门的3种细胞免疫疗法的临床研究进行介绍，以供癌友们参考。

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CAR-T细胞疗法

与PD-1类似，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液、2024年靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

疾病控制率高达75.5%，CT041挑战胃肠道肿瘤效果惊艳！

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

此次2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了CT041治疗胃肠道肿瘤患者的1期临床研究数据。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041输注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、胆道癌（n=4）、肠癌（n=8）和其他肿瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106剂量，6名患者接受了375×106剂量，3名患者接受了500×106 细胞，中位随访期为29.7个月。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

研究结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为37.8%，疾病控制率（DCR）为75.5%。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.4个月。在接受CT041单药治疗的疗效可评估的胃癌患者中，有可测量病变患者（n=47）的ORR和DCR分别达到57.4％和83.0％，所有疗效可评估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分别为5.8个月和9.7个月。

综上所述，CT041在接受过大量治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。

CT041招募胃癌患者：

（靶点要求：Claudin 18.2阳性，HER2阴性）

1.年龄在18~75岁，男女均可；

2.经病理确诊的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，且接受至少二线治疗失败；

3.存在可测量肿瘤病灶；

4.ECOG体力状态评分0~1分

90.9%的肝癌患者肿瘤缩小！国研CAR-T疗法突飞猛进

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常细胞表达较少，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用。GPC3在肝细胞癌或卵巢透明细胞癌，卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%， 而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。

此次2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了自体抗GPC3的CAR-T疗法C-CAR031治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的1期临床研究数据。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 个剂量水平（DL）的 C-CAR031 输注。所有患者均为巴塞罗那（BCLC）分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外转移。所有患者的安全性均可评估。未观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。22例患者可评估疗效。90.9%的患者出现肿瘤缩小，不仅肝内病变、肝外病变也出现肿瘤缩小，中位数缩小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率为 90.9%，客观缓解率 (ORR) 为 50.0%。在 DL4 中，ORR 为 57.1%。

研究表明，C-CAR031在接受大量治疗的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

疾病控制率达73.7%，靶向GUCY2C的CAR-T疗法挑战结直肠癌

来自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)的研究人员表示，CAR-T细胞疗法可以成功杀死肿瘤(结直肠癌)并预防小鼠疾病模型中肿瘤的转移性生长。相关研究结果发表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，发表在该期刊上的研究是进入到人体临床试验前的最后一步。

这款结肠直肠癌的肿瘤抗原称为GUCY2C。Jefferson药理学和实验治疗系主任，Scott Waldman博士将该抗原鉴定为结肠直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

此次2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法IM96治疗转移性结直肠癌患者的1期临床研究数据。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2023 年 12 月，共纳入20例符合条件的患者并输注 IM96。所有患者的随访时间为 7~19 个月。11/20 例 (55%) 发现肝转移，20/20 例患者 (100%) 发现有效错配修复 (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 发现KRAS突变， 1/20 例患者 (5%) 发现NRAS突变，3/20 例患者 (15%) 发现BRAF突变。19例患者使用了桥接疗法。仅1/20患者（5%）出现神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。未达到剂量限制性毒性及最大耐受剂量。

19例可评估患者中，疾病控制率（DCR）为73.7%，客观缓解率（ORR）为26.3%。在DL3组（12×108剂量），无论有无肝转移，患者的ORR均为40.0%。DL3组的中位无进展生存期为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6 个月内均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。

研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的疗效和可接受的安全性，尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。

目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤等癌种！

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肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法

TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！

Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

肿瘤完全消失或大幅缩小，TIL疗法OBX-115挑战转移性黑色素瘤

有临床研究证实，非工程化TIL细胞疗法已在免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性转移性黑色素瘤中显示出良好的活性，但需要全身高剂量 IL-2。但因为IL-2具有高毒性，通常需要专门管理并限制患者的资格。OBX-115 自体工程化 TIL 细胞疗法不需要同时施用 IL2，因为它使用 FDA 批准的小分子药物乙酰唑胺 (ACZ) 可调节膜结合 IL15 (mbIL15) 的表达，为 TIL 扩增和持久性提供细胞因子支持。

此次2024年ASCO大会上国际研究人员口头报告了保留白细胞介素2（IL2）的工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在ICI耐药、不可切除/转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2024 年 1 月 2 日，9 例ICI 耐药转移性黑色素瘤患者接受了 OBX-115 输注。既往治疗的中位数为 3。已成功为所有患者制造 OBX-115。在至少随访 12 周的患者中（n=6），根据RECIST v1.1 的客观缓解率（ORR）为 50%（完全缓解2例、部分缓解1 例、病情稳定3 例）；所有反应都发生在第 6~18 周之间并且正在持续，最长反应持续 > 12 个月。

其中1例患者出现了新的转移性疾病（肝脏）并在第 24 周进展，尽管靶病变继续减少；没有患者发生脑转移。输注后第 14 天或第 42 天，任何有反应的患者均未检测到 ctDNA。尽管 OBX-115 具有极少量的 NK 细胞（< 1%），但输注后外周血和肿瘤活检显示 NK 细胞扩增，与 mbIL15 向循环 NK 细胞的反式呈递一致。

该研究表明，OBX-115 可调节工程化 TIL 细胞疗法耐受性良好，并产生持续深化和持久的反应，表明 OBX-115 可能介导 ICI 耐药转移性黑色素瘤的 CR 和持久的临床益处，而无需高剂量 IL-2。

目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌；乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，肾癌，尿路上皮癌等实体瘤。

专家提醒：手术后将TILs细胞储存起来

几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源！

建议大家在手术前争得主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。

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TCR-T疗法

CAR-T 和 TCR-T 都属于经基因工程技术改造的T细胞疗法，与CAR-T相比，TCR-T疗法能够识别肿瘤内外多种抗原靶点，可广泛用于治疗包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞，因此被寄予厚望。

客观缓解率达40%！靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法大显身手！

Lete-cel 是一种自体工程化 T 细胞受体疗法，靶向在滑膜肉瘤 (SyS) 和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中高度表达的 NY-ESO-1 癌症睾丸抗原。Lete-cel 试点研究在表达 NY-ESO-1 的 SyS 或 MRCLS 患者 (pts) 中显示出良好的疗效。

此次2024年ASCO大会上国际研究人员口头报告了靶向NY-ESO-1实体瘤抗原的工程化T细胞受体（TCR）-T细胞疗法在滑膜肉瘤和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤中的2期临床研究结果。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

该研究纳入98例滑膜肉瘤和MRCLS患者，其中45例患者可评估疗效。结果显示，总体客观缓解率（ORR）为40%（包括2例完全缓解，16例部分缓解），其中滑膜肉瘤和MRCLS患者的ORR分别为39%和41%。中位反应持续时间为10.6个月。在该研究中，不良事件与先前观察到的一致。

上述研究的疗效及安全性支持了 lete-cel 作为晚期或转移性 SyS 和 MRCLS 患者的新疗法的潜力。

(目前来恩生物LioCyx-M004治疗乙肝相关肝细胞癌试验正在进行中)

本文为无癌家园原创