免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。最典型的当属2012年成功“治愈”白血病的女孩Emily Whitehead，目前她无癌生存已超12年。
2012年，患上急性淋巴细胞白血病的Emily，在病情二次复发且无药可以治疗的情况下，参与了费城医院启动的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验。通过靶向CD19的CAR-T治疗，3周后，Emily的癌细胞完全消失。12年过去，依然没有复发。
除了在血液肿瘤方面的超绝疗效外，CAR-T疗法在实体瘤方面的战绩也不容小觑！2025年2月17日，CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗领域再次传来好消息！在国际顶尖期刊《Nature Medicine》上，国外医学研究人员们刊登了关于靶向GD2的嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法治疗1名当年仅4岁的神经母细胞瘤患儿的长期结局。据无癌家园小编获悉，她不仅是迄今为止经CAR-T细胞治疗后拥有最长缓解期的患者，更是这一革命性疗法巨大潜力的有力证明。
▲截自《Nature Medicine》杂志
该研究的第一作者Che-Hsing Li表示：“这是一项具有里程碑意义的试验，它证明了即便使用第一代CAR-T细胞疗法，也能实现治疗实体瘤的可行性和长期性。”
无癌生存近19年！CAR-T疗法让神经母细胞瘤患儿重写第二人生！
这是一个真实的抗癌故事，令人振奋又感叹CAR-T细胞免疫疗法给患者带来的惊人疗效！2006年，一名年仅4岁的小女孩因为罹患了神经母细胞瘤，来到美国休斯顿的德克萨斯儿童医院求医，当时标准治疗已经无法抑制癌症的扩散，癌细胞已经扩散至她的骨头，预后不佳。
19年后的今天，她的癌症已完全缓解，并成为了两个孩子的母亲。
自这个小女孩接受治疗以来，CAR-T 细胞疗法在一些血液肿瘤中产生了惊人的治疗效果，一些早期在临床试验中接受治疗的患者已经无癌生存超过十年。从 2017 年开始，美国 FDA 已批准了 7 种 CAR-T 细胞疗法上市。
虽然在血液肿瘤中 CAR-T 细胞疗法展示出良好的治疗效果，但在实体瘤的治疗中却一直没有复刻出同样出色的疗效。
该试验结果，不仅弥补了既往 CAR-T 细胞疗法治疗实体瘤的⻓期结果报告的空白，同时，这位女孩所展现出的良好疗效，也为实体瘤的治疗提供了参考。
该I期临床试验中招募了 2004 ~2009 年的19例复发或难治性神经母细胞瘤患儿，使用 EB 病毒（EBV）特异性 T 淋巴细胞和 CD3 激活的 T 细胞（均表达靶向 GD2 的 CAR，但未嵌入共刺激序列）的第一代CAR-T技术。
在接受靶向GD2的CAR-T治疗后，在输注时有活动性疾病的11例患者中，达到完全缓解者3例，其中2例患者的完全缓解持续了8年，直至失访，1例患者的完全缓解持续18年以上。在8例注射CAR-T时无疾病迹象的患者中，5例在输注后 10~15 年的最后一次随访时完全缓解。在随访期间检测到间歇性低水平的转基因，长期幸存者的转基因持久性显著提高。尽管使用由于缺乏共刺激域而不再使用的第一代载体，但复发/难治性神经母细胞瘤患者在接受 GD2 CAR-T 细胞疗法后实现了长期疾病控制，其中一名患者目前已缓解复发疾病超过18年，也就是前文提到的小女孩，在治疗结束后没有接受任何癌症治疗。
安全性方面，患者出现的主要毒性反应归因于之前的化疗，感觉神经性听力损失是最常见的不良事件。1例患者在输注后12年出现浸润性导管癌，但被认为是之前化疗和放疗的副作用。
血液肿瘤治疗界的“抗癌利器”——CAR-T疗法
与PD-1类似，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液、2024年靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。
目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法
虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。
但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
随着针对实体瘤的CAR-T治疗的临床试验数量不断增加，现对这些试验进行总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。如下图为针对不同的癌症的抗原分类：
不同癌症的CAR-T靶点分类
喜讯！科济药业CLDN18.2 CAR-T胃癌关键II期临床试验取得初步阳性结果
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。
就在2024年12月30日，科济药业宣布，其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel，CT041）在治疗胃癌的中国关键II期临床试验CT041-ST-01（NCT04581473）中取得了重要突破，成功达到主要终点；与研究者选择的治疗组相比，PFS（无进展生存期）有显著改善。这一成果标志着实体瘤CAR-T疗法领域迈出了重要一步。
据无癌家园小编获悉，这款CAR-T疗法将于2025年上半年向国家药品监督管理局（NMPA）递交新药申请（NDA），如果一切顺利的话，舒瑞基奥仑赛即将成为全球首款针对实体瘤的CAR-T产品，早日惠及广大患者。
疾病控制率达92%！全球首创CLDN18.2 CAR-T舒瑞基奥仑赛治疗胃癌效果惊艳
Satri-cel是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。
2024年6月3日，科济药业靶向Claudin18.2 CAR-T产品Satri-cel治疗胃肠道肿瘤：1期临床试验的最终结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上。
▲截自《Nature Medicine》杂志
这是一项单臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日~2022年1月21日期间进行患者入组，共有98例患者接受了Satri-cel输注。数据截止到2024年1月26日，中位随访时间为32.4个月，最长随访时间为41.0个月。
98例患者中有90例（91.8%）基线有靶病灶，其中70例患者显示肿瘤不同程度的肿瘤退缩。所有98例CLDN18.2阳性的晚期胃肠道肿瘤患者（包括胃和胃食管交界腺癌、胰腺癌、胆管癌等）的客观缓解率（ORR）为38.8%，疾病控制率（DCR）为91.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.8个月。
▲截自《Nature Medicine》杂志
在51例Satri-cel单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位缓解持续时间（mDOR）为6.4个月。
▲截自《Nature Medicine》杂志
在所有接受Satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=59）中，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位总生存期（mOS）为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。临床获益人群（即CR/PR+SD≥6个月）（n=36）的生存获益更加显著，中位无进展生存期（mPFS）为8.4个月（vs 2.6个月），中位总生存期（mOS）为12.5个月（vs 4.0个月）。
此外，Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=35）也显示出更加显著的治疗获益，mPFS和mOS分别为8.4个月（vs 3.7个月）和13.1个月（vs 6.3个月）。
北京大学肿瘤医院的沈琳教授表示：“Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者，特别是胃癌/食管胃结合部腺癌患者中显示出极具前景的疗效和可控的安全性特征。这一研究标志着CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域的重大进展，意味着CAR-T有可能改变现有的治疗范式，也为探索更多创新性研究提供了重要的参考。”
90.9%的肝癌患者肿瘤缩小！国研CAR-T疗法突飞猛进
磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常细胞表达较少，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用。GPC3在肝细胞癌或卵巢透明细胞癌，卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%， 而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。
2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了自体抗GPC3的CAR-T疗法C-CAR031治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的1期临床研究数据。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 个剂量水平（DL）的 C-CAR031 输注。所有患者均为巴塞罗那（BCLC）分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外转移。所有患者的安全性均可评估。未观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。22例患者可评估疗效。90.9%的患者出现肿瘤缩小，不仅肝内病变、肝外病变也出现肿瘤缩小，中位数缩小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率为 90.9%，客观缓解率 (ORR) 为 50.0%。在 DL4 中，ORR 为 57.1%。
研究表明，C-CAR031在接受大量治疗的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
疾病控制率达73.7%，靶向GUCY2C的CAR-T疗法挑战结直肠癌
来自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)的研究人员表示，CAR-T细胞疗法可以成功杀死肿瘤(结直肠癌)并预防小鼠疾病模型中肿瘤的转移性生长。相关研究结果发表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，发表在该期刊上的研究是进入到人体临床试验前的最后一步。
这款结肠直肠癌的肿瘤抗原称为GUCY2C。Jefferson药理学和实验治疗系主任，Scott Waldman博士将该抗原鉴定为结肠直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。
2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法IM96治疗转移性结直肠癌患者的1期临床研究数据。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2023 年 12 月，共纳入20例符合条件的患者并输注 IM96。所有患者的随访时间为 7~19 个月。11/20 例 (55%) 发现肝转移，20/20 例患者 (100%) 发现有效错配修复 (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 发现KRAS突变， 1/20 例患者 (5%) 发现NRAS突变，3/20 例患者 (15%) 发现BRAF突变。19例患者使用了桥接疗法。仅1/20患者（5%）出现神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。未达到剂量限制性毒性及最大耐受剂量。
19例可评估患者中，疾病控制率（DCR）为73.7%，客观缓解率（ORR）为26.3%。在DL3组（12×108剂量），无论有无肝转移，患者的ORR均为40.0%。DL3组的中位无进展生存期为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6 个月内均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。
研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的疗效和可接受的安全性，尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。
本文为无癌家园原创
