9月12日是中国预防出生缺陷日，今年活动的主题是“预防出生缺陷，守护生命起点健康”。出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，是导致早期流产、死胎、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。目前已知的出生缺陷至少有8000—10000种，常见的有先天性心脏病、神经管畸形、唐氏综合征、杜氏肌营养不良、多指（趾）、唇裂、苯丙酮尿症、地中海贫血和耳聋等。

中国是人口大国，也是出生缺陷高发国家。根据《中国出生缺陷防治报告（2012）》，估计我国出生缺陷总发生率约为5.6%。按2023年中国全年出生人口902万人计算，如果不提升出生缺陷防控能力，5.6%的背后就是50多万个负重前行的家庭。

随着产前筛查与诊断技术的发展，我国防控出生缺陷取得了很大的进展。然而，修复或治疗出生缺陷在临床上依然是十分棘手的问题，也成为了科研人员们孜孜不倦追求的目标。近年来，干细胞与再生医学技术的发展，给出生缺陷的产前治疗和产后治疗带来了新曙光。本文分享几例干细胞修复出生缺陷的临床研究案例。

案例一

基于干细胞的3D皮肤修复脊髓脊膜突出

脊髓脊柱突出是最常见以及最严重的一种脊柱裂，是一种由脊骨形成不完全而导致的神经管畸形。大多数脊髓脊柱突出的儿童都存在脑损伤的风险，这主要是因为脑中积聚了过多的液体。这些患儿还常常会出现膀胱或肠道损失、腿部或足部失去知觉、双腿瘫痪等症状。

《Stem Cell Reports》杂志上的一项临床前研究表明，研究人员已经开发了一种基于干细胞的治疗方法，可以在出生前修复新生儿的脊髓脊膜突出。他们首先利用人类诱导多能干细胞（iPSCs）来培养人工皮肤，然后成功地将人工皮肤移植至脊髓脊膜突出的大鼠胎儿中。这项研究展示了干细胞修复脊髓脊膜突出的巨大潜力，为治疗脊髓脊柱突出提供了新的胎儿治疗概念。

患有脊髓脊膜突出的婴儿在生命的最初几天里通常需要接受脊髓脊柱修复手术。一些高度专业化的医疗中心还会提供胎儿手术，即在婴儿出生前将缺陷缝合起来。与产后手术相比，尽管产前手术能够改善晚期神经系统，但产前手术也与早产或其他严重并发症的发生率有关，因而十分有必要强调胎儿手术的安全有效性。

为了解决这个问题，该研究团队开发了一种微创的干细胞疗法，可以在妊娠早期修复脊髓脊膜突出，并且还有望改善长期预后、降低手术风险。在这项研究中，他们首先从2例胎儿缺陷（唐氏综合征和双胎输血综合征）的母体羊水中取出胎儿细胞，并利用iPS技术将这些细胞诱导生成皮肤细胞，并利用表皮生长因子等化合物促进皮肤细胞发育成为多层皮肤。从羊水取样到3D皮肤的生成总共耗时14周左右，这意味着能够在人类28-29周妊娠期进行3D皮肤移植。

紧接着，研究人员通过子宫壁的一个小切口将3D皮肤移植至20只大鼠胎儿中。结果发现，人工皮肤能够部分覆盖8只新生大鼠的脊髓脊膜突出，全部覆盖4只新生大鼠的脊髓脊膜突出，使脊髓不用直接暴露在外部有害的化学物质中。此外，3D皮肤随着胎儿的发育会进一步再生，并且加速对脊髓脊膜突出的覆盖。重要的是，移植的皮肤细胞并未导致肿瘤的形成，不过这种治疗显著降低了出生体重和身长，当然仍需开展进一步研究来证明胎儿干细胞临床治疗能够促进长期的皮肤再生和神经系统的改善。

案例二

基于干细胞的器官移植治疗新生儿食管闭锁

先天性食管闭锁是危及生命的严重畸形，可在胎儿20周时进行早期诊断，主要表现为食道上段与胃部不连，使人难以下咽，从而导致窒息和肺炎等其他严重的问题。根据国内统计，我国食管闭锁的发生率为1：（2000-4500），占消化道发育畸形的第三位。

2017年4月，英国媒体报道称，英国医生将利用基于干细胞的猪器官来治疗新生儿食管闭锁，这也是全球的首次尝试。伦敦大奥蒙德街医院的医生们提取了新生婴儿的干细胞，并利用这些干细胞对猪的食管道进行“修饰”，以防止移植器官与新生儿发生排斥。

具体来说，研究人员先将猪器官中的所有细胞清除，并在“空的”器官内诱导新生儿肌肉或残余食道干细胞以及母体羊水细胞生成食道组织。整个组织工程大概需要8周。该研究团队希望在2-3个月内将这些改良的器官植入新生儿体内，以修复食管闭锁的缺陷。

根据《The Time》的报道，这项治疗的费用大约为10万英镑，医生希望它能够显著减少长期并发症的危险。

2010年，该研究团队曾为11岁的严重气管缺陷男孩实施了干细胞移植，这也是全球首例干细胞移植治疗气管缺陷。研究人员用患者自身的干细胞诱导培养成气管组织，并移植至患者身上，以让他更容易呼吸。2年后，《柳叶刀》杂志报道了该案例的后续跟踪结果，移植的器官并未在患者身上发生排斥反应，这名少年已经能够正常生活，并且不需要任何的抗排斥治疗。《柳叶刀》杂志呼吁开展更多的研究，以加速移植器官结构刚度的形成以及增加移植器官的可用性和有效性。

案例三

胎盘/脐带干细胞临床治疗先天性心脏病

先天性心脏病是最常见的出生缺陷之一。然而，目前治疗先天性心脏病的唯一方法是矫正外科手术——通过移植物来替代受损区域。通常情况下，随着年龄的增长，移植物与接受移植者的心脏尺寸渐渐不匹配，这就需要在儿童期反复进行多次手术。

今年3月，来自布里斯托大学布里斯托心脏研究所的研究人员发现，胎盘/脐带干细胞可能是新一代移植物的关键，可以减少某些先天性心脏病患儿的手术次数。

他们利用胎盘和脐带中的干细胞来开发了一种细胞移植物，这种移植物有望在儿童的心脏组织中成长。这就意味着，利用这种移植物，患者的心脏可以在一次手术中就能修复，而不需要反复进行多次手术。

目前，这些细胞移植物已经在动物模型中进行了测试，生长能力以及再生受损心脏的能力也得到了评估。

此外，研究人员也正在探索哪种细胞最适合移植，目的是将来能够根据患者需要来量身定制治疗方案和解决方案。随着前两个阶段的研究完成，研究人员正准备开展新生儿临床试验。

该研究团队表示，脐带和胎盘通常在婴儿出生后被丢弃，然而它们却有着很大的价值。胎盘和脐带干细胞生成的移植物的生长速度与儿童患者相同，并且还能减少移植后的排斥风险，因为这些干细胞含有患者自身的DNA。

近年来，脐带及胎盘干细胞临床治疗出生缺陷的应用潜力逐渐被人们知晓，并且已经被应用至成骨发育不全等多种先天性疾病的胎儿治疗研究中，相信未来会取得更大的临床成果。

参考文献：

[1]Fetal therapy model of myelomeningocele with three-dimensional skin using amniotic fluid cell-derived induced pluripotent stem cells，DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.05.013

[2]百度百科：食管闭锁

[3]Babies with life-threatening birth defects to receive pig organs modified with stem cells in world first

[4]First child to receive stem cell trachea transplant doing well after two years

[5]Stem cell therapy could help mend the youngest of broken hearts