复旦大学附属华山医院心脏科 山缨 李勇

近年来，越来越多的临床研究证据已证实，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）能改善糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以及虽未确诊ASCVD但高危的糖尿病患者的心血管预后。因此，这两类药物已经成为欧美各国糖尿病治疗和管理指南推荐的心血管高危的糖尿病患者的首选和初始降糖药物。

然而，针对ASCVD低危的糖尿病患者，尚无前瞻性“头对头”比较各大类降糖药物的降糖疗效差异以及对心血管结局事件的影响差别的心血管结局试验（CVOT）结果发表。近期发表在Circulation的GRADE研究事后分析对此问题进行了细致探讨[1]。

一

GRADE研究简介

GRADE研究是一项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的于2013年7月~2017年8月开展的评价2型糖尿病（T2DM）患者在二甲双胍单药治疗基础上观察联合其他4种降糖药物（甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀）之一疗效的随机对照研究。该研究入选病程<10年或诊断年龄≥30岁、随机化时接受最大耐受剂量（≥1000 mg/d）二甲双胍治疗的糖化血红蛋白（HbA1c）6.8%~8.5%的T2DM患者，并排除随机化前1年内发生主要心血管不良事件（MACE）患者、纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级的心力衰竭患者、估算肾小球滤过率（eGFR）<30 ml/min/1.73m2或需肾脏替代治疗的终末期肾病患者。简言之，该研究入选的是ASCVD低危的T2DM患者。5047例受试者被随机分组接受甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽或西格列汀治疗，平均随访5年。期间，各降糖药物组的血糖控制目标为HbA1c<7.0%；若HbA1c>7.5%，可上调研究药物剂量或增加胰岛素剂量。

GRADE研究主要终点是各组血糖控制不良率（累积HbA1c≥7.0%发生率）差异。次要终点是各组的微血管和大血管事件的发生率差异，包括高血压、血脂异常、中度或重度蛋白尿或eGFR≤60 ml/min/1.73m2、糖尿病肾病、MACE（MACE-3，包括非致死性心肌梗死、非致死性脑血管事件和心血管死亡）和任何心血管事件及死亡的发生率。

2022年《新英格兰医学杂志》公布的GRADE研究主要结果[2]显示，甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀4种降糖药物均可有效降低受试者的HbA1c水平，但甘精胰岛素组和利拉鲁肽组的降糖达标率更高，两组患者HbA1c≥7.0%的累积发生率（分别为26.5/100患者年和26.1/100患者年）显著低于格列美脲组和西格列汀组（分别为30.4/100患者年和38.1/100患者年）。在性别、年龄、种族等预设亚组分析中，主要终点未见明显差异。格列美脲组的重度低血糖发生率显著高于甘精胰岛素组、利拉鲁肽组和西格列汀组（分别为2.2%、1.3%、1.0%和0.7%）。

在次要终点[3]如新增降压或降脂药物治疗、微血管并发症、MACE-3的发生率方面，甘精胰岛素组、格列美脲组、利拉鲁肽组、西格列汀组无显著差异，但4组心血管事件发生率略有差异，分别为1.9%、1.9%、1.4%和2.0%，以利拉鲁肽组最低。

为了更深入分析4大类降糖药物对不同心血管结局的影响，最近发表的GRADE研究事后分析[1]比较了甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀4种降糖药物治疗出现首次MACE-3的时间差异，以及不同组合的复合心血管结局事件如MACE-4（MACE-3+因不稳定心绞痛入院或血运重建）、MACE-5（MACE-4+冠脉血运重建）、MACE-6[MACE-5+因心力衰竭入院（HHF）]等的发生率差异，其中MACE-6结局还被纳入复发事件进行分析。该事后分析还比较了利拉鲁肽组与其他3种药物汇总组的MACE-3至MACE-6的发生率差异。

GRADE研究事后分析结果显示，甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀4种降糖药物治疗组在出现首次MACE-3、MACE-4、MACE-5和MACE-6或单一心血管事件累积发生率方面均无显著差异。与其他3种药物汇总组相比，利拉鲁肽组的MACE-5、MACE-6和HHF的发生率分别显著降低达30%（HR 0.70，95%CI：0.54~0.91，P=0.021）、30%（HR 0.70，95%CI：0.55~0.90，P=0.021）和51%（HR 0.49，95%CI：0.28~0.86，P=0.022）；MACE-3和MACE-4的发生率也分别降低25%，但差异未达统计学显著性（表1）。与利拉鲁肽组相比，格列美脲组（RR 1.61，95%CI：1.13~2.29）和西格列汀组（RR 1.75，95%CI：1.24~2.48）的复发MACE-6发生率显著增高。

表1. 利拉鲁肽组与其他3种药物汇总组的MACE和HHF结局比较

总之，对GRADE研究中甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀4种降糖药物治疗组间比较发现，主要心血管结局事件发生率无显著差异；但将利拉鲁肽组与其他3种降糖药物汇总组进行比较，利拉鲁肽组的复合心血管事件（心肌梗死、卒中、心血管死亡、不稳定心绞痛或冠脉血运重建）伴或不伴HHF显著降低，且格列美脲组和西格列汀组的复发心血管事件发生率高于利拉鲁肽组。

二

GRADE研究未显示利拉鲁肽降低MACE-3和MACE-4发生率优于其他3种降糖药的可能原因

从LEADER研究开始，利拉鲁肽等GLP-1RA在CVOT中均显示对合并ASCVD或其高危因素的糖尿病患者具有显著降低MACE获益，且心血管获益不依赖于其降糖效应。因此，现今糖尿病治疗指南均推荐，对已确诊ASCVD或ASCVD高危的糖尿病患者，利拉鲁肽等GLP-1RA应作为优先选择和初始治疗药物。

但是，由于缺乏“头对头”比较的CVOT结果，对于ASCVD低危的糖尿病患者，究竟哪一类降糖药物最优尚无证据。鉴于不同降糖药物心血管安全性的大量CVOT结果，人们推论，与其他类别的降糖药物相比，GLP-1RA和SGLT2i这两类新型降糖药物治疗ASCVD低危的糖尿病患者可能具有优势。

虽然GRADE研究结果并未显示利拉鲁肽优于甘精胰岛素、格列美脲和西格列汀在ASCVD低危的糖尿病患者中能降低经典的MACE-3（非致死性心肌梗、非致死性卒中、心血管死亡），但我们不能轻易否定利拉鲁肽对ASCVD低危的糖尿病患者具有超越其他3种降糖药物的心血管保护作用，原因如下：

首先，GRADE研究主要终点的考察目标是血糖控制能力，而非心血管结局事件的降低。GRADE研究设计的统计学考虑是4种降糖药物的降糖疗效差异，微血管事件和大血管事件发生率只是预设次要终点。

其次，由于纳入的受试者均为ASCVD低危的糖尿病患者，故GRADE研究中的心血管事件总体发生率较低。在平均仅5年随访期间，MACE发生率<2%（1.4%~2.0%），远低于既往发现的ASCVD高危的糖尿病患者（>8%）或已伴ASCVD的糖尿病患者（>12%）的MACE发生率。

第三，GRADE研究设计中的样本量是根据主要终点获得统计学意义来计算的，而心血管结局事件作为次要终点，其数量可能无法满足统计学差异的需求。从比较心血管结局事件发生率的不同而言，GRADE研究的样本量不足。纳入的受试者共计5047例（4种药物治疗组平均各1260例）。按照统计学原理，若要明确甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽和西格列汀对MACE影响的差异，至少必须纳入40 000例（每种药物组8000~10 000例）受试者。

研究目的和设计的原因导致的MACE数量不足，极大限制了GRADE研究中利拉鲁肽治疗组显示出有统计学意义的心血管获益可能；在分析次要终点时出现的阴性结果，存在样本量不足可能，也许纳入更多受试者或通过延长研究时间以获得更多心血管事件后，利拉鲁肽治疗组能显示出对心血管低危的糖尿病患者的心血管保护作用。

因此，在GRADE研究事后分析中，联合更多的心血管事件如心绞痛入院、血运重建、HHF等（MACE-5和MACE-6）作为复合终点时，利拉鲁肽显示出优于其他3种降糖药物汇总组的统计学意义。

众所周知，在心血管低危患者中开展一级预防获益的随机双盲研究往往耗时长、投入大，启动这样的“头对头”比较不同降糖药物改善心血管结局的CVOT难度较大。因此，GLP-1RA类药物对ASCVD低危的糖尿病患者能够带来多大的心血管获益，或许只能依赖于多项真实世界的长期随访研究结果来提供佐证。

三

糖尿病患者降糖药物治疗策略的思考

GRADE研究之初（2013年），SGLT2i的临床研究和应用仅处于起步阶段。因此，GRADE研究未将SGLT2i作为一组降糖药物治疗进行ASCVD低危的糖尿病患者的心血管获益评价。

现今糖尿病治疗指南对ASCVD高危的糖尿病患者优先推荐GLP-1RA和SGLT2i治疗，但对ASCVD低危的糖尿病患者仍强调ASCVD危险因素的综合管理，如血压、血脂、血糖控制及戒烟等。这样的治疗策略是否合理，值得商榷。

众所周知，糖尿病患者的大心血管并发症并不能完全通过血压、血脂、血糖等危险因素管理而降低。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的大血管并发症发生率仍显著增高。因此，随着糖尿病患病率的增长，大血管事件发生率亦迅速上升。另外，心力衰竭也是糖尿病患者的常见并发症，即便进行积极血糖控制、LDL-C达标治疗，糖尿病患者的心力衰竭风险仍显著增高，且表现隐匿，预后不佳。

因此，将糖尿病患者简单划分为ASCVD低危或高危，作为优化药物选择依据是存在瑕疵的。糖尿病本身是冠心病的等危症，我们是等待患者出现ASCVD高危后再给予GLP-1RA、SGLT2i等具有明确心血管获益的降糖药物进行治疗？还是更早启动GLP-1RA、SGLT2i治疗，使更广泛糖尿病患者及早获得安全降糖管理的同时，获得显著的心血管和肾脏保护？相信回答是肯定的——及早启动GLP-1RA、SGLT2i治疗。

2022年起，欧美糖尿病指南已明确，考虑到糖尿病患者的终生心血管疾病负担以及降糖药物治疗的安全性，对所有糖尿病患者均推荐GLP-1RA、SGLT2i作为初始降糖药物选择。GRADE研究的这项事后分析为低危糖尿病患者的药物治疗决策提供了新的思路和部分证据。

专家简介

李勇

复旦大学医学院内科学教授

复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

复旦大学博士研究生导师

中国高血压联盟副主席

中国国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

中华医学会心血管病学分会高血压学组委员

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长

Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)

山缨

复旦大学附属华山医院心内科主任医师

复旦大学医学院心血管临床技能博士

Mayo Clinic心脏超声访问学者

上海医学会心血管学会高血压学组秘书

参考文献：

[1] Green JB, Everett BM, Ghosh A, et al. Cardiovascular Outcomes in GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study). Circulation. 2024 Feb 12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066604.

[2] Nathan DM, Lachin JM, Balasubramanyam A, et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Glycemic Outcomes. New Engl J Med. 2022; 387(12): 1063-1074. doi: 10.1056/NEJMoa2200433.

[3] Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. New Engl J Med. 2022; 387(12): 1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436.

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（来源：《国际循环》编辑部）