复旦大学华山医院心脏科 包丽雯 李勇
一
CKD患者的药物治疗变迁
心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2DM）患者死亡和残疾的主要原因，大约40%的T2DM患者存在CKD。为了降低合并CKD的T2DM患者的肾病终点事件风险及CVD风险，近30年来全球范围内开展了大量临床研究，以寻找有效治疗手段。
1990年代，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）率先在CKD患者中被证实具有显著的肾脏和心血管保护作用，卡托普利（Lewis研究）、苯那普利（APRI研究）、雷米普利（REIN，Micro-HOPE研究）等ACEI均显示出对高血压或糖尿病相关CKD患者能够显著降低肾脏转归终点事件[血清肌酐持续升高或估算肾小球滤过率（eGFR）持续降低>50%、需要肾脏替代治疗（血液透析或肾移植术）、肾性死亡]以及心血管住院或死亡事件的风险。2000年代以后，氯沙坦（RENAAL研究）、厄贝沙坦（IDNT研究）、替米沙坦（ONTARGET研究）等血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物的一系列在高血压或糖尿病合并CKD患者中完成的大规模临床试验均表明，ARB治疗能够改善CKD患者的肾脏及心血管预后。肾素-血管紧张素受体抑制剂（RASi，包括ACEI和ARB）在国际权威诊疗指南中被推荐为CKD患者的基础治疗药物。
近5年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，CREDENCE研究、DAPA-CKD研究、EMPA-Kidney研究和SCORED研究）和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮（FIGARO-DKD研究和FIDELIO-DKD研究）也显示，在ACEI或ARB治疗的基础上，SGLT2i（卡格列净、达格列净和恩格列净）和nsMRA非奈利酮能够显著改善CKD患者的肾脏及心血管预后。因而，SGLT2i和非奈利酮亦被推荐作为改善CKD患者的肾脏和心血管预后的治疗药物。
至此，对CKD患者的心肾保护，RASi+SGLT2i+nsMRA的“三驾马车”已经成为在临床实践中推荐的治疗模式。
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类安全且强效的降糖药物，LEADER研究、REWIND研究、HARMONY研究、SUSTAIN-6研究和AMPLiTUDE-O研究相继证实了利拉鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、司美格鲁肽和Efpeglenatide治疗糖尿病患者的心血管临床获益。近期，STEP-HFpEF研究和SELECT研究进一步显示出司美格鲁肽在非糖尿病的超重/肥胖患者中能够显著改善心血管预后的巨大治疗获益。
多项针对糖尿病患者使用GLP-1RA治疗对肾脏功能作用的事后分析结果显示，GLP-1RA能够显著降低糖尿病患者的尿白蛋白排泌率，减缓eGFR下降速率，提示GLP-1RA亦可能具有改善肾脏预后的临床获益。2024年3月5日，提前披露的FLOW研究结果率先给出了明确回答[1]。
二
FLOW研究
FLOW研究是首项国际多中心、随机分组、双盲、平行对照设计的临床肾脏和心血管结局终点临床试验，旨在考察在临床指南推荐的改善肾脏和心血管预后的最佳治疗基础上，糖尿病合并CKD患者接受GLP-1RA（司美格鲁肽1.0 mg每周一次注射）治疗后，对肾脏事件风险以及心血管死亡事件的影响（表1）。
表1. FLOW研究受试者的纳入标准和主要研究终点
FLOW研究于2019年启动，在包括中国在内的28个国家设立了400多个研究中心，共纳入3534例糖尿病合并CKD的合格患者进入该临床试验。
2023年10月在研究预设中期分析中发现，司美格鲁肽1.0 mg组和安慰剂组的主要终点事件数已经出现显著差异。基于临床研究的伦理学考量，按照研究方案，FLOW研究的数据及安全委员会建议研究提前终止[2]。
2024年3月5日，FLOW研究的申办者诺和诺德公司宣布，提前终止的FLOW研究主要研究终点达成统计学显著性差异，司美格鲁肽1.0 mg治疗能够显著降低糖尿病合并CKD患者的肾脏结局终点和心血管死亡事件的发生率达26%，主要终点包括衡量CKD进展以及肾脏和心血管死亡风险的5个组成部分。主要终点的CKD和心血管成分均驱动了上述风险的下降。此外，在验证性次要终点方面，司美格鲁肽1.0 mg相对于安慰剂的优效性得到证实[1]。
尽管目前尚未公布详细研究结果，但在这项提前终止的以肾脏结局和心血管死亡事件为主要考察终点的FLOW试验中，司美格鲁肽治疗能获得超过20%的主要终点事件风险降低，说明GLP-1RA司美格鲁肽的确能够在指南推荐的最佳药物治疗基础上，进一步改善糖尿病合并CKD患者的预后。我们期待在随后数月里FLOW研究结果的全面公布。
三
已发表的RCT中GLP-1RA对
肾脏的保护作用
在诺和诺德公布FLOW研究数据之前，我们或可通过GLP-1RA类药物的几项重要临床研究的事后分析数据，观察其对肾脏的影响。
GLP-1是一种主要由肠道L细胞产生的激素，属于肠促胰素。GLP-1RA通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，抑制中枢性食欲感受体，减少进食量，降低血糖，同时具有降压、减重等作用。代表药物有利拉鲁肽、杜拉糖肽、司美格鲁肽等。
表2. 6项GLP-1RA临床试验的基线资料数据、干预手段、随访时间及肾脏复合终点事件
图1. GLP-1RA临床试验中肾脏复合终点事件的风险比
由此可见，利拉鲁肽（HR=0.78）、杜拉糖肽（HR=0.88）、司美格鲁肽（HR=0.64）、Efpeglenatide（HR=0.68）在合并CVD/CKD及CVD/CKD风险的T2DM患者中，均具有降低肾脏复合终点事件的潜在获益，以司美格鲁肽最为突出。
四
从真实世界研究数据考察
GLP-1RA对肾脏的保护作用
Pasternak等利用Scandinavian注册数据，分析了38 731例GLP-1RA新处方患者的新发肾脏事件（肾脏替代治疗、因肾脏原因死亡及因肾脏事件住院治疗）风险，并与二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）做倾向评分匹配比较[4]。结果提示，相比DPP-4i，GLP-1RA显著降低患者的新发肾脏事件风险（4.8/1000人年 vs. 6.3/1000人年，HR 0.76，95%CI：0.68~0.85）。值得注意的是，在有CKD病史的患者中，GLP-1RA进一步降低肾脏事件风险达46%（HR 0.54，95%CI：0.44~0.68，交互P值=0.002）。
Xie等使用美国退伍军人事务部数据库，通过倾向评分匹配比较观察新处方GLP-1RA（n=23 711）、SGLT2i（n=18 544）、DPP-4i（n=39 399）和磺脲类（n=134 904）的T2DM患者的心肾事件（eGFR持续下降50%、终末期肾病或全因死亡）风险[5]。与DPP-4i或磺脲类药物相比，GLP-1RA显著降低此部分患者的心肾事件风险（前者：HR=0.79，95%CI：0.74~0.85；后者：HR=0.72，95%CI：0.67~0.77）；与SGLT2i相比，GLP-1RA的心肾保护作用相当（HR=0.95，95%CI：0.87~1.04）。
五
GLP1-RA与RASi、SGLT2i、
nsMRA联合：治疗DKD四连珠
GLP-1RA已公布的RCT研究的事后分析结果以及真实世界研究的数据分析，均一致提示其对T2DM患者具有显著的肾脏保护作用，在合并确诊CKD的患者中，其保护作用或许更优。其背后的机制还在探索，目前认为可能机制与包括降糖、减重、降压、降低体内尤其肾脏和心脏靶器官组织内氧化应激和炎症反应等有关。
目前，FLOW研究的主要研究结果已经明确，在延缓糖尿病肾病（DKD）患者的肾脏风险中，我们又多了一个安全且有效的药物。如开篇所提“三驾马车”的治疗模式，即将转变为GLP-1RA+RASi+SGLT2i+nsMRA的“四连珠”模式（图2），以进一步降低DKD患者的肾脏和心血管风险，提高患者生活质量，并期待进一步延长其寿命。
图2. DKD的基石治疗[6]
参考文献
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1. Novo Nordisk A/S: Semaglutide 1.0 mg demonstrates 24% reduction in the risk of kidney disease-related events in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. News release. Novo Nordisk. March 5, 2024. https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=167028
2. Novo Nordisk will stop the once-weekly injectable semaglutide kidney outcomes trial, FLOW, based on interim analysis. News release. Novo Nordisk. October 10, 2023. https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166327
3. Rossing P, et al. The rationale, design and baseline data of FLOW, a kidney outcomes trial with once-weekly semaglutide in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2023; 38(9): 2041-2051.
4. Pasternak B, et al. Use of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Risk of Serious Renal Events: Scandinavian Cohort Study. Diabetes Care. 2020; 43(6): 1326-1335.
5. Xie Y, et al. Comparative Effectiveness of SGLT2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, DPP-4 Inhibitors, and Sulfonylureas on Risk of Kidney Outcomes: Emulation of a Target Trial Using Health Care Databases. Diabetes Care. 2020; 43(11): 2859-2869.
6. Mosenzon O, et al. Kidney Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes. Adv Chronic Kidney Dis. 2021; 28(4): 347-360.
专家简介
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病学分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长
Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)
包丽雯
复旦大学附属华山医院心内科副主任医师
中国高血压联盟第六届理事会理事
哈佛大学全球临床研究学者
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（来源：《国际循环》编辑部）
