对2型糖尿病（T2DM）患者来说，胰岛素是非常有效的降糖药物之一，当患者胰岛功能逐渐衰退、口服降糖药疗效不佳时，及时起始外源性胰岛素治疗非常必要。胰岛素治疗需同时关注有效性和安全性，不仅要追求血糖控制达标，还要保持血糖达标与低血糖发生风险之间的平衡，“安全达标”概念的重要性因此凸显。通常来讲，安全达标需同时满足血糖达标（HbA1c<7%）和不伴有临床意义的低血糖或严重低血糖这两个条件。越来越多临床试验在评估胰岛素疗效和安全性时将“安全达标”作为一个重要指标。

随着依柯胰岛素（insulin icodec）在包括中国在内的全球多个国家同步递交上市申请，基础胰岛素治疗即将迎来“周制剂”时代，每周注射1次在提高依从性和便利性的同时，能否满足临床对于“安全达标”的需求？本文中，北京医院·国家老年医学中心潘琦教授将梳理依柯胰岛素治疗T2DM患者的3期临床证据，让我们在数据中寻找答案！

一、研究概览：依柯胰岛素治疗T2DM患者的3期临床研究

依柯胰岛素的6项3期临床ONWARDS系列研究均已完成，其中ONWARDS 1~5覆盖不同糖尿病病程的T2DM患者，评估了依柯胰岛素在不同治疗背景下、与不同基础胰岛素日制剂对比的疗效和安全性（图1）[1]。

ONWARDS 1、3、5研究评估未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗的疗效和安全性，ONWARDS 2、4研究评估已使用过胰岛素的T2DM患者转换为依柯胰岛素治疗的疗效和安全性。

图1. ONWARDS 1~5研究设计概览

二、研究结果：从HbA1c与低血糖指标，看依柯胰岛素能否满足“安全达标”？

ONWARDS 1~5研究采用多种指标来评估依柯胰岛素治疗T2DM的疗效与安全性，包括单一指标和复合终点，下面将分别在起始和转换为依柯胰岛素治疗的患者中重点梳理以下4个指标结果：

自基线的HbA1c变化：作为主要终点来评估降糖疗效；

低血糖：重点关注有临床意义的低血糖或严重低血糖（即2级或3级低血糖）；

HbA1c达标率：HbA1c<7%的患者比例；

安全达标率：HbA1c<7%且不伴有2级或3级低血糖的患者比例。

01

未使用过胰岛素的T2DM患者：ONWARDS 1、3、5研究结果

（1）

HbA1c和低血糖发生率：依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂降低HbA1c更优，低血糖风险相似，均<1事件/患者年

HbA1c方面，未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗可有效降低HbA1c，对比基础胰岛素日制剂均达到非劣效性*和优效性**（图2）[2-4]。

图2. ONWARDS 1、3、5研究：HbA1c降幅

低血糖方面，未使用过胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素治疗安全性良好，2级或3级低血糖估计发生率很低，与胰岛素日制剂相似，均<1事件/患者年（图3）[2-4]。

图3. ONWARDS 1、3、5研究：低血糖

（2）

HbA1c达标率和安全达标率结果：依柯胰岛素显著优于基础胰岛素日制剂

在HbA1c达标率和安全达标率方面，既往未使用过胰岛素的T2DM患者，起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂实现血糖达标或安全达标的患者比例均显著更高（图4）：

ONWARDS 1研究：与甘精胰岛素U100组相比，依柯胰岛素组的HbA1c达标率（58% vs. 45%，P=0.0005）和安全达标率（53% vs. 43%，P=0.003）均显著更高[2]。

ONWARDS 3研究：与德谷胰岛素组相比，依柯胰岛素组的HbA1c达标率（57% vs. 42%，P<0.05）和安全达标率（52% vs. 40%，P=0.005）均显著更高[3]。

ONWARDS 5研究：真实世界研究中，与基础胰岛素日制剂组相比，依柯胰岛素组的HbA1c达标率（47% vs. 35%，P<0.05）和安全达标率（41% vs. 32%，P=0.004）均显著更高[4]。

图4. ONWARDS 1、3、5研究：HbA1c达标率和安全达标率

综上，对于未使用过胰岛素的T2DM患者，起始依柯胰岛素治疗较基础胰岛素日制剂在降低HbA1c方面更具优势，HbA1c达标率显著提高；低血糖发生风险相似，安全达标率也显著更高。

02

已使用胰岛素的T2DM患者：ONWARDS 2、4研究结果

（1）

HbA1c和低血糖发生率：依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂降低HbA1c更优或相似，低血糖风险相似

HbA1c方面，已使用胰岛素的T2DM患者转换为依柯胰岛素治疗可有效降低HbA1c，对比基础胰岛素日制剂均达到非劣效性*（其中ONWARDS 2可达到优效性**）（图5）[5,6]。

图5. ONWARDS 2、4研究：HbA1c变化

低血糖方面，既往已使用胰岛素治疗的T2DM患者，转换为依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂，2级或3级低血糖估计发生率相似（图6）[5,6]。

图6. ONWARDS 2、4研究：低血糖

（2）

HbA1c达标率和安全达标率结果：依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂更优或相似

在HbA1c达标率和安全达标率方面，已使用胰岛素治疗的T2DM患者，转换为依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂实现血糖达标或安全达标的患者比例显著更高或相似（图7~8）：

ONWARDS 2研究：对于既往使用基础胰岛素的T2DM患者，转换为依柯胰岛素治疗相较于德谷胰岛素的HbA1c达标率（40% vs. 26%，P=0.0019）和安全达标率（37% vs. 27%，P=0.0223）均显著更高[5]。

ONWARDS 4研究：对于既往使用基础-餐时胰岛素方案的T2DM患者，依柯胰岛素与甘精胰岛素U100联合餐时胰岛素治疗的HbA1c达标率（41% vs. 45%）和安全达标率（26% vs. 25%）均相似[6]。

图7. ONWARDS 2、4研究：HbA1c达标率

图8. ONWARDS 2、4研究：安全达标率

综上，既往已使用基础胰岛素的T2DM患者，转换为依柯胰岛素治疗相较于基础胰岛素日制剂在降低HbA1c方面更优或相似，2级/3级低血糖风险相似，HbA1c达标率和安全达标率均显著更高或相似。

三、结语

胰岛素作为非常有效的降糖药之一，在T2DM治疗中占据重要地位，但其使用仍具挑战性，担心低血糖是阻碍胰岛素应用的主要安全性顾虑。低血糖及其反复发作不仅对大脑、心脏等重要器官造成不同程度的损伤，而且增加患者心理负担，影响血糖管理和生活质量[7]。最新国内外糖尿病指南一致强调降糖治疗除关注疗效，也需兼顾低血糖等不良反应，采用安全有效的治疗策略[8,9]。随着T2DM管理理念从“以降糖为中心”向“以患者为中心”转变，胰岛素的治疗目标在关注降糖达标的同时，也需要关注“安全达标”。

ONWARDS系列研究纳入“安全达标”这个复合终点，以更全面评估依柯胰岛素治疗T2DM是否能兼顾疗效和安全性。通过对ONWARDS 1~5研究相关指标的梳理，结果发现，在不同治疗背景的T2DM患者中，依柯胰岛素治疗组的HbA1c降幅、低血糖发生率、HbA1c达标率以及安全达标率均达到相较基础胰岛素日制剂显著更优或相似的效果。依柯胰岛素每周仅需注射1次，兼便利、高效、安全于一身。期待依柯胰岛素能尽早上市，帮助广大T2DM患者更好地实现“安全达标”。

参考文献

1. Nishimura E, et al. BMJ Open Diab Res Care. 2021; 9: e002301.

2. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1

3. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3

4. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5

5. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2

6. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4

7. 曾龙驿. 中国糖尿病杂志. 2023; 31(11): 877-880.

8. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4) 315-409.

9. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S1-S321.