引言

启动子在基因的转录起始过程中扮演着关键角色。在人类基因组中，蛋白编码基因通常拥有多个启动子，选择不同的启动子会产生不同的转录本【1】。启动子选择的失衡与多种组织发育异常及疾病的发生密切相关。尽管已有研究表明遗传变异位点能够影响可变启动子的选择，并在有限的组织类型中鉴定了相关的性状位点（Promoter usage QTLs, puQTLs），但这一领域的研究仍面临诸多挑战，尤其是在组织类型的广泛性和调控机制的深入解析方面【2-3】 。

2024年10月，来自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）原佳沛团队与天津医科大学杨扬团队和张蔷团队合作在Nature Communications杂志上发表了题为A compendium of genetic variations associated with promoter usage across 49 human tissues的研究论文。该研究通过整合GTEx项目中的数据，在49种组织类型中全面鉴定了影响基因启动子选择的数量性状位点（puQTLs），并且通过整合基因组学、转录组学、表观组和三维基因组等多个层次的数据，深入探讨了这些位点对基因的调控机制。

该研究针对puQTL研究领域的几个关键问题，包括puQTL研究的组织局限性、启动子选择与利用度计算方法的不足，以及puQTL对基因调控机制的不明确性，提出了创新性的解决方案。研究者们开发了一种新的方法，通过计算启动子的相对利用度来精确度量每个基因主要启动子的活性，从而简化了对基因可变启动子选择问题的研究。

（Credit: Nature Communications）

为了全面解析puQTL在不同组织中的分布与功能，研究者们绘制了涵盖49种组织类型的puQTL图谱。这些图谱揭示了puQTL对基因调控效应的组织特异性，以及与eQTL相比的不同基因调控模式，为遗传变异位点的功能研究提供了新的视角。此外，研究者们还通过整合多维度组学数据，结合精细定位、共定位等传统遗传学研究方法，深入剖析了puQTL的生物学特征及其对基因的调控功能。研究结果显示，puQTL显著富集在启动子、增强子、转录因子等结合位置，具有转录调控活性。通过整合三维基因组学数据，研究者们直观地展示了puQTL与调控基因之间的相互作用，进一步证实了puQTL位点参与调控组织发育中的相关性状。综上所述，该研究从遗传变异位点影响基因启动子选择的角度出发，揭示了组织发育中的关键生物学问题，为理解遗传变异位点的功能提供了新的维度。

参考文献

1. Consortium, F. et al. A promoter-level mammalian expression atlas. Nature 507, 462-70 (2014).2. Demircioglu, D. et al. A Pan-cancer Transcriptome Analysis Reveals Pervasive Regulation through Alternative Promoters. Cell 178, 1465-1477 e17 (2019).3. Garieri, M. et al. The effect of genetic variation on promoter usage and enhancer activity. Nat Commun 8, 1358 (2017).https://www.nature.com/articles/s41467-024-53131-6

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文章来源|“BioArt”

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