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双相情感障碍是具有相当遗传性的精神疾病，根据双胞胎和家庭研究，遗传性在60%-85%之间。多项全基因组关联研究（GWAS）已经报道了与双相情感障碍相关的常见变异，但是仅能解释20%左右的遗传性。
安进研究团队对双相情感障碍的罕见变异负担进行了分析。研究利用冰岛和英国生物库数据，发现HECTD2和AKAP11中的罕见功能丧失突变与双相情感障碍有关。
研究发表在《自然·遗传学》杂志上。
研究团队使用冰岛（ICE）和英国生物库（UKB）数据，对双相情感障碍进行了全基因组功能丧失变异负担扫描，并与之前的双相情感障碍罕见突变研究（BipEx研究）结果进行荟萃分析。共计58449名冰岛居民和428503名英国或爱尔兰居民进行了全基因组测序，分析了13768个基因的功能丧失变异负担与双相情感障碍的关联。
ICE-UKB荟萃分析显示，HECTD2中的罕见功能丧失变异与双相情感障碍显著相关，变异频率为0.011%，携带该基因变异与患病风险增加810%有关（OR=9.1），p=4.7×10-7。这个关联在BipEx研究中得到验证。结合两项研究数据时，HECTD2罕见功能丧失变异与双相情感障碍的关联更高（p=4.1×10-8）。
ICE-UKB和BipEx的荟萃分析还表明AKAP11与双相情感障碍显著相关，ICE-UKB数据集共检测到38种AKAP11功能丧失变异，共有76名携带者。携带该基因变异与患病风险增加1080%有关（OR=11.8），p=7.4×10-9。
ICE-UKB-BipEx荟萃分析曼哈顿图
一般认为，双相情感障碍患者的认知水平也受到一定影响。在ICE-UKB分析中，研究人员发现，双相情感障碍患者的认知表现低于健康对照（效应值=-0.40，p=1.0×10-18），HECTD2的功能丧失变异可能与认知能力下降有关（效应值=-0.38，p=0.030）（AKAP11功能丧失变异携带者的认知数据不充足），在没有确诊双相情感障碍的情况下，HECTD2功能丧失变异携带者的认知水平也可能低于非携带者。
由于双相情感障碍患者往往合并精神分裂症或分裂情感性障碍，研究人员在数据集中排除了这部分共病患者，结果显示HECTD2和AKAP11的功能丧失变异与双相情感障碍的关联依然显著，说明关联主要由双相情感障碍驱动，并不是受共病影响。此外，这些变异与焦虑或抑郁无显著关联。
总的来说，研究发现HECTD2和AKAP11的功能丧失变异与双相情感障碍有关。
之前的大型双相药物真实世界对比研究已经报道了锂盐对于降低患者住院风险的有效性，本次研究发现的AKAP11和HECTD2基因，都与锂盐靶点GSK3β有关，在一定程度上补充了锂盐作为情绪稳定剂作用机制上的空白。可以进行进一步的功能研究，确定GSK3β、AKAP11和HECTD2之间的潜在生物学关联。
参考文献：Thorgeirsson TE, Tragante V, Sveinbjornsson G, et al. Rare loss-of-function variants in HECTD2 and AKAP11 confer risk of bipolar disorder. Nat Genet. Published online March 25, 2025. doi:10.1038/s41588-025-02141-1
本文作者丨王雪宁
