本文来源：中华内分泌代谢杂志, 2024,40(1) : 77-85.
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的代谢和生殖系统疾病，其特征是雄激素水平升高、胰岛素抵抗(IR)和排卵功能障碍，并非所有患者都会受到这3个因素的影响。这些变化表现为高雄激素血症(如多毛症、痤疮或脱发，或这些症状的组合)，月经稀少或闭经，以及超声下卵巢多囊样改变。长期以来，PCOS被认为是一种生殖系统疾病，而如今，与2型糖尿病和心血管疾病一样，PCOS被认为是一种与长期健康风险相关的代谢性疾病。此外，不良的心理健康结果和降低的生活质量同样也与其相关。因此，PCOS与大量的医疗费用和资源利用有关。国际调查显示，现有的治疗在缓解症状和降低长期风险方面的效果有限。国际指南认识到证据质量较低，且迫切需要更好的研究。
对该病发病机制的深入理解可能有助于催生新的治疗方法，并改善患者结局。最近的研究加深了对该病病理生理过程的理解。神经内分泌失调导致促性腺激素释放激素(GnRH)的高频脉冲性分泌异常，下丘脑kisspeptin、神经激肽B(NKB)和强啡肽A神经元(即KNDy神经元)是这一过程的重要调节因子。虽然卵巢和肾上腺雄激素分泌增加会导致高雄激素血症，但外周产生的11-氧雄激素正在成为预测代谢风险的重要指标。随着对脂肪生物细胞学、IR、肠道微生物群以及全基因关联研究的进一步理解，可以提高我们对该病发病机制的理解。基于这些观察的新治疗手段目前正处于临床前或临床开发的不同阶段。
本综述概述了目前对于PCOS关键病理生理过程的理解。本文讨论了神经内分泌功能紊乱、性激素合成障碍和脂肪细胞生物学变化研究的价值，以及对PCOS诊断和治疗的潜在影响。最后，本文基于目前药物治疗的益处和局限性，对新兴药物治疗的证据进行了回顾。
一、流行病学
PCOS是育龄期妇女常见的内分泌疾病，根据诊断标准，其患病率为4%～21%。一项包含13项研究的系统综述发现，尽管诊断标准和招募方法的不一致使得种族之间的比较具有挑战性，黑种人和中东人群的患病率估计值略高于中国人和白种人群。全球疾病负担正在高速增长。根据204个国家的数据，2019年报告的年龄标准化点患病率为1 677.8/100 000，年发病率为59.8/100 000，分别比1990年增加了30.4%和29.5%。随着PCOS及其并存疾病患病率的上升，强调了PCOS作为国际公共卫生重点的重要性。
二、来源和选择标准
本文在PubMed、Medline和Embase中检索了自2010年1月1日至2023年2月28日的英文文献，检索词分别为"polycystic ovary syndrome"、"polycystic ovarian syndrome"、"PCOS"、"aetiology"、"etiology"、"cause"、"pathogenesis"和"pathophysiology"，排除了可能导致继发性PCOS的内分泌疾病的相关文献，包括肢端肥大症、雄激素分泌肿瘤、先天性肾上腺增生和库欣综合征。为识别已注册的临床试验，本文以"PCOS"、"polycystic ovary syndrome"和"polycystic ovarian syndrome"为检索词，在ClinicalTrials.gov、临床对照试验中心注册数据库(CENTRAL)和国际标准随机对照试验编号(ISRCTN)注册中心进行检索。本文优先考虑大规模、随机对照试验(RCT)和系统综述，还纳入了从检索文献的参考文献列表中识别出的相关文献。
三、发病机制
1．神经内分泌紊乱：
PCOS的特征是GnRH的脉冲频率增加，下丘脑水平的性类固醇负反馈减少。下丘脑漏斗核神经元以脉冲的方式释放GnRH，导致黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌增加。GnRH的脉冲频率受多个上游内分泌和神经因子调控，较高的脉冲频率有利于LH的分泌，较低的频率则有利于FSH的分泌。在患有PCOS的女性中，LH水平升高导致卵巢卵泡膜雄激素生成过多，而FSH相对缺乏则导致卵泡停滞、多囊卵巢形态和稀发排卵。由于GnRH神经元不具有雌激素或孕激素受体，因此性类固醇对GnRH释放反馈的减少被认为发生在激素本身的上游(图1)。KNDy神经元在这方面起着重要作用(图1)。
注：GnRH：促性腺激素释放激素；SRD5A：类固醇5α还原酶；AKR1C3：醛酮还原酶1成员C3; HSD：羟类固醇脱氢酶；AMHR2：抗米勒管激素2型受体；GABA AR: γ-氨基丁酸A型受体；GABA：γ-氨基丁酸；AMH：抗米勒管激素；OR：雌激素受体；PR：孕酮受体；NK3R：神经激肽3受体；PCOS：多囊卵巢综合征；HPG：下丘脑-垂体-性腺
▲图1 PCOS中HPG轴的病理生理学和神经内分泌紊乱
Kisspeptins是一个由KISS1基因编码的多肽家族，作用于神经元G蛋白偶联受体KISS1R。KISS1编码kisspeptin前体，kisspeptin被剪切后产生生物活性肽KP54、KP14、KP13和KP10。目前存在2个离散的神经元群：漏斗核的KNDy神经元作为GnRH脉冲发生器，介导雌二醇的负反馈；而位于视前区的kisspeptin群体介导雌二醇正反馈，使LH在月经周期中期激增。Kisspeptin神经元表达GnRH脉冲负反馈所需的性类固醇受体(孕酮和雌激素受体)。KISS1也在脂肪组织中表达，并受下丘脑KISS1的独立调节。PCOS患者的kisspeptin循环水平高于对照组，尽管尚不完全清楚这种过高的原因，但月经过少和PCOS女性的kisspeptin脉冲频率增加提示其为下丘脑来源。而且，kisspeptin和LH脉冲的生理偶联在这些女性中丧失。尚不清楚这些作用的确切机制，由于临床前模型的数据不一致，无法确定由kisspeptin介导GnRH脉冲失调的存在和方向。
神经激肽B和强啡肽由KNDy神经元表达，以自分泌和旁分泌的方式发挥作用，控制kisspeptin的释放(图1)。神经激肽B优先与神经激肽3受体(由TACR3编码)结合，刺激GnRH脉冲。与KISS1基因敲除小鼠不同，神经激肽B信号成分缺失的小鼠仍可导致LH生成激增并受孕，表明存在有助于产生kisspeptin和GnRH脉冲的代偿途径。神经激肽B阻断的这一较温和效应可避免GnRH脉冲的过度减少，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。强啡肽可激活KNDy神经元上的κ阿片受体，从而抑制GnRH的分泌，已被证明可介导绵羊和人GnRH神经元上的孕酮负反馈。
GnRH的神经元活性也受到其他物质的调节，包括γ-氨基丁酸(GABA)和抗米勒管激素(AMH)，两者均直接刺激GnRH神经元。GABA通过GABAA受体对GnRH神经元发挥兴奋作用，PCOS患者脑脊液中的GABA水平可升高。AMH由卵巢颗粒细胞分泌，在PCOS女性中AMH水平升高会破坏卵泡生成和排卵。AMH也可能具有神经内分泌作用：在小鼠和人类中50%的GnRH神经元表达AMH2型受体(AMHR2)，研究表明AMH与GnRH的神经元迁移、GnRH脉冲式释放及LH的分泌有关。
2．雄激素合成的经典途径：
高水平的雄激素是PCOS的主要缺陷。胆固醇通过一系列类固醇生成器官共有的酶级联反应转化为雄激素，组织特异性变异导致类固醇激素谱不同。在PCOS中，通过经典途径增加卵巢雄激素的产生是由垂体LH的分泌增加、胰岛素作为共促性腺激素的作用和鞘细胞对LH的超敏反应增加所驱动的。图2总结了类固醇生成的经典途径。胆固醇通过一系列反应转化为脱氢表雄酮(DHEA)，然后通过3β-羟类固醇脱氢酶2型(3β-HSD2)转化为雄烯二酮，随后通过醛酮还原酶1成员C3(AKR1C3)转化为睾酮。
注：CYP：细胞色素P450; StAR：类固醇生成急性调节蛋白；余略语同图1
▲图2 雄激素合成的经典途径
卵巢11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)活性增加，将无活性的可的松转化为有活性的皮质醇，这也可能在PCOS的发病机制中发挥作用。大鼠卵巢11β-HSD1过表达导致卵巢多囊形态、动情周期和生殖激素异常。尽管11β-HSD1广泛表达，但其失调似乎具有组织特异性，因为PCOS患者肝脏11β-HSD1活性受损，皮下脂肪组织中11β-HSD1的表达增加。循环和卵巢中血管内皮生长因子(VEGF)的表达也导致了PCOS患者卵巢间质和卵泡膜内部的富血供和增生，并可能导致卵巢雄激素合成增加。
3．肾上腺和外周组织中的雄激素合成：
PCOS既往被认为主要是一种卵巢产生过多雄激素的疾病，但现在却认为肾上腺和外周组织是PCOS患者雄激素的重要来源。硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)作为几乎肾上腺皮质唯一来源的产物，在20%～30%的PCOS患者中明显升高。这一发现似乎是肾上腺皮质分泌活性增加的结果，因为垂体对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的反应性没有变化，也未观察到肾上腺激素生成所需的促肾上腺皮质激素(ACTH)的最小刺激剂量减少。类固醇生成的变化，如细胞色素P450(CYP)酶，CYP17A1活性的增加，可能解释了这种高反应性。
其他肾上腺雄激素也过量分泌，包括11β-羟雄烯二酮和11β-羟睾酮。肾上腺雄激素11β-羟雄烯二酮含量丰富，但由于其弱雄激素活性，既往认为其几乎没有生理重要性。然而，最近的研究表明，由于碳-11上存在氧原子，11β-羟雄烯二酮可代谢为11-酮睾酮和11-酮二氢睾酮，称为11-氧雄激素。11-酮睾酮和11-酮二氢睾酮与雄激素受体结合的亲和力和效力与睾酮和双氢睾酮相似。质谱分析显示，11-氧雄激素是PCOS女性的主要循环雄激素，并与代谢风险标志物显著相关。11-氧雄激素的合成依赖于肾上腺源性雄激素的外周活化(图3)。11β-HSD2是一种由肾脏表达的酶，可将11β-羟雄烯二酮转化为11-酮雄烯二酮，并将11β-羟睾酮转化为11-酮睾酮。然而，脂肪组织也有负责雄激素形成的酶，可能是循环中11-氧雄激素的主要来源。
注：11OHA4：11-羟雄烯二酮；11OHT：11β-羟睾酮；11KT：11-酮睾酮；11KA4：11-酮雄烯二酮；11KDHT：11-酮二氢睾酮；11OHDHT：11-羟二氢睾酮；余略语同图1、图2
▲图3 始于肾上腺皮质的11-氧雄激素合成途径
与匹配的对照组相比，PCOS女性皮下脂肪组织中雄激素激酶AKR1C3的表达增加。因此，在患有PCOS的女性中，脂肪组织中雄激素浓度增加，同时伴随脂解抑制和新生脂肪生成增加。这些观察结果表明，抑制AKR1C3可能是PCOS患者的一个有吸引力的治疗靶点。
4．高胰岛素血症：
IR以及随之而来的高胰岛素血症，在驱动许多内分泌组织的雄激素合成中具有重要作用。胰岛素在卵巢中作为一种协同促性腺激素，损害孕酮介导的对GnRH脉冲发生器的抑制，并通过增加ACTH刺激类固醇生成，促进肾上腺中雄激素的合成。胰岛素可增加脂肪细胞中AKR1C3的表达和活性，导致PCOS脂肪细胞中雄激素的合成增加。胰岛素还可抑制性激素结合球蛋白(SHBG)，通过增加游离生物活性雄激素的百分比来促进高雄激素血症。然后，雄激素的过量产生刺激高胰岛素血症，导致雄激素和胰岛素过量之间形成恶性循环。多项研究也表明，在PCOS患者中，高雄激素血症与腹部和内脏脂肪组织的蓄积有关；这种高雄激素血症进一步驱动IR和随后的雄激素生成(图1)。
与高雄激素血症一样，IR不是PCOS的普遍特征，尽管对1 224例PCOS女性和741名对照者的高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验的系统回顾显示，PCOS女性的胰岛素敏感性低于对照组(平均效应值－27%，99% CI －21%～－33%)。探索PCOS患者类固醇代谢组学的研究可能会提供更多的信息。一项横断面研究(n＝488)结合了机器学习和质谱多类固醇分析，根据雄激素的主要来源确定了3个不同的患者组。这些亚组具有不同的类固醇代谢组和代谢并发症的风险：性腺来源的经典雄激素过多组、肾上腺来源的雄激素过多组(包括11-氧雄激素)以及相对温和的雄激素过多组。肾上腺源性雄激素组多毛、IR、2型糖尿病发生率最高。这些见解挑战了既往对于PCOS作为一个整体的理解，并可能促使重新考虑基于代谢组学特征的疾病分类。
5．脂肪细胞结构和功能的变化：
白色脂肪组织形态和功能的改变见于PCOS女性，包括脂肪细胞增大，脂蛋白脂肪酶(LPL)活性降低，促炎细胞因子分泌增加。由于PCOS女性餐后产热比体重指数(BMI)相匹配的对照组低，棕色脂肪组织的功能也可能被破坏。这种缺陷可能是由雄激素过多引起的，因为产前雄激素化的绵羊成年后餐后产热减少，伴随产热解偶联蛋白的脂肪表达和交感神经活性降低。青春期产前雄激素化绵羊也显示肝脏表达和循环成纤维细胞生长因子(FGF)-21水平降低，FGF-21是一种调节脂肪细胞功能、胰岛素敏感性和能量平衡的激素。在发育的适当时期靶向表达FGF-21可能是一种治疗选择。
6．肠道菌群与胆汁酸代谢：
最近的研究表明，PCOS的发病机制与肠道微生物组的变化有关。PCOS女性肠道中普通拟杆菌水平较高，甘氨去氧胆酸和牛磺去氧胆酸水平较低。通过口服灌胃法给予野生型小鼠来自POCS或纯普通拟杆菌的粪便微生物群，可引起IR、胆汁酸代谢改变、白细胞介素(IL)-22分泌减少，并破坏发情周期和卵巢形态。用普通拟杆菌处理的小鼠，如果再给予IL-22或甘氨去氧胆酸，其胰岛素敏感性、睾酮水平和动情周期都会得到改善。因此，改变肠道菌群或胆汁酸代谢、提高IL-22水平，或这些作用的组合，可能对PCOS有治疗价值。
7．全基因组关联研究(GWAS)的见解：
GWAS已确定了PCOS众多的易感位点，其中汉族人群11个，欧洲人群8个，韩国人群8个。一些比较确切的候选易感位点位于代谢[胰岛素受体(INSR)、胰岛素基因-串联重复可变序列(INS-VNTR)和含DEMN结构域的蛋白1A(DENND1A)]和神经内分泌[卵泡刺激素受体(FSHR)、黄体生成素受体(LHR)和甲状腺腺瘤相关基因(THADA)]通路附近。GWAS的meta分析表明，PCOS的遗传结构在不同的诊断标准和种族中是一致的。这些观察结果表明PCOS具有共同的祖先，并强调了神经内分泌和代谢途径在疾病发病机制中的重要性。
8．发育编程：
目前，通过GWAS确定的基因位点仅占PCOS已知遗传性(约70%)的10%，表明该疾病发病机制还受其他因素的影响。越来越多的证据表明，PCOS可能起源于子宫内，因此可能受到发育编程和表观遗传修饰的影响。在几种临床前模型中，产前暴露于雄激素可导致产后永久性PCOS样表型。编程效应也可能跨代持续存在，因为接受双氢睾酮治疗的妊娠小鼠从后代的第一代到第三代产生具有PCOS样表型的雌性后代。然而，需要谨慎解释的是，这些模型可能不能准确反映人类表型。AMH也可能参与子宫内编程：PCOS孕妇的AMH水平显著升高(P<0.001)，使用该激素可引起妊娠小鼠GnRH神经元过度活跃和雄激素过多。表观遗传机制也可能参与调节PCOS的易感性，与对照组相比，在PCOS患者的脂肪组织和卵巢组织中检测到差异甲基化模式和microRNA的表达。
四、健康风险
PCOS已被公认是一种与高雄激素血症相关的生殖疾病，是月经稀发和闭经的主要原因。PCOS患者在诱导排卵后发生精神健康障碍、子宫内膜癌和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险增加。然而，与既往对其发病机制的理解一致，PCOS也被认为是一种代谢性疾病，同包括高血压、2型糖尿病、血脂异常、IR和肥胖一样，具有长期健康风险。这些健康风险可能与心血管事件风险增加和几种不良妊娠结局相关。尽管生殖方面可能随着年龄的增长而减少，但代谢特征通常持续存在或可能恶化。
五、治疗目标
在一项国际调查中，体重减轻困难、月经不规律、不孕和毛发生长过多是PCOS患者最重要的健康问题。因此，尽管还需要优先设定伙伴关系以帮助确定研究的重点，但这些问题应成为治疗干预的主要目标。现有的药物治疗尚未获得专门用于PCOS的许可，并且是针对症状的超说明书使用。此外，既往研究在评价治疗反应时未强调健康相关生活质量指标。PCOS的理想治疗方法应着眼于健康风险，减少疾病发病机制中的关键过程，并对个体的症状特征和需求做出反应。在适当情况下，治疗应减少临床和生化高雄激素血症，恢复排卵周期和生育能力，使月经周期恢复正常，改善胰岛素敏感性，降低体重和心脏代谢风险，并改善特定疾病的生活质量。
六、现有治疗
1．非药物干预：
国际指南强调了改变生活方式在疾病管理中的重要性。生活方式的改变可以改善空腹胰岛素水平和人体测量结果，虽然在改善高雄激素血症方面的效果较为有限，但在临床实践中往往难以坚持。关于生殖益处的数据有限，尽管最近一项针对68例PCOS女性的小型RCT显示，与最小干预组相比，行为方式改变使月经周期更加规律。激光治疗可能在面部多毛症的治疗中发挥作用，然而，还需要进一步的试验来验证其对生活质量和成本效益的影响。
2．避孕药：
在未计划怀孕的女性中，复方避孕药是月经不调和高雄激素血症的一线治疗药物。雌激素成分可增加SHBG，从而降低游离睾酮并改善高雄激素血症。由于这种对肝脏蛋白质产生的刺激作用也会导致高凝状态，因此推荐使用含有最低有效剂量雌激素的基础避孕药(例如20～30 μg炔雌醇)。最近开发了新型的、更符合生理的含有雌激素化合物的复方避孕药，与炔雌醇相比，其引发静脉血栓栓塞的风险可能较低。孕激素成分通过抑制LH的分泌减少卵巢雄激素的产生，并防止子宫内膜过度增生。应避免使用含有雄激素孕激素的复方避孕药，例如炔诺酮，因为其可能加重高雄激素症状。此外，基于炔雌醇的避孕药中含有醋酸环丙孕酮，作为最有效的抗雄激素性孕激素，由于其会增加静脉血栓栓塞风险，故目前不推荐作为一线治疗。然而，最近一项对19项RCT的系统性综述得出结论，与传统的复方避孕药相比，炔雌醇-醋酸环丙孕酮复方制剂改善了血清睾酮水平(平均差异0.38 nmol/L，95%CI 0.33～0.43)和多毛症的发生率。因此，醋酸环丙孕酮和新型雌激素化合物联合治疗可能改善PCOS患者的高雄激素血症，而不会增加静脉血栓栓塞的风险。
3．抗雄激素药物：
目前可用的抗雄激素药物通过阻断雄激素受体(如醋酸环丙孕酮、螺内酯和氟他胺)或减少雄激素的生成(如非那雄胺和度他雄胺)而发挥作用。由于对此类药物的研究数量少、规模小，故关于PCOS特定制剂或剂量的指南是模糊的。此外，尽管针对雄激素的过量生成可能对改善患者结局至关重要，但目前可用的抗雄激素药物的使用受到不良反应的限制。所有抗雄激素药物均有使男性胎儿女性化的风险，因此必须仅限于采取充分避孕措施的患者使用。
4．胰岛素增敏剂：
二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和AMPK非依赖性途径调节肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖生成。最近，二甲双胍也已被证明通过作用于胃肠道和肠道微生物组来介导其降糖作用。二甲双胍用于治疗成年PCOS患者的体重和代谢问题，适用于BMI≥25 kg/m2的女性。二甲双胍还可提高排卵率和活产率，但疗效低于克罗米芬或来曲唑。然而，由于二甲双胍的广泛可用性和低成本，其对于改善PCOS女性的生殖结局仍然具有重要价值，尤其是在辅助生殖机会有限的医疗经济体中。
噻唑烷二酮(TZD)类药物通过激活核过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ来改善胰岛素敏感性。对8项RCT的meta分析得出结论，TZD可降低PCOS患者的胰岛素和空腹血糖水平，但似乎不影响多毛症评分或血清雄激素水平。现有关于TZD治疗PCOS的数据有限。在动物研究中，TZD与宫内生长受限有关，而在人类中，则与体重增加有关。因此，不推荐在2型糖尿病的许可适应证之外使用TZD治疗PCOS。初步研究表明，胰岛素增敏剂肌醇可改善血糖控制，新的国际指南建议共同决议使用肌醇治疗PCOS的潜在代谢获益。然而，由于缺乏高质量的证据，不推荐该物质的具体剂量、形式或组合。
七、新的治疗靶点
1．Kisspeptin为基础的治疗：
Kisspeptin作为下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的调节因子具有重要作用，因此，大量的研究用于调查基于kisspeptin的治疗对POCS和其他生殖系统女性疾病的影响。KP54和KP10是人类研究最多的天然kisspeptins，并对其在优化接受体外受精患者卵母细胞成熟中的潜在作用进行了研究。尽管这2种化合物与KISS1R的亲和力相似，但KP54的血清半衰期比KP10长，对LH的分泌影响更长久。单次剂量的KP54可诱导PCOS患者卵母细胞成熟，但不会引起具有临床显著的OHSS。皮下注射天然kisspeptin是安全的，且耐受性良好，并且还可以在卵巢颗粒细胞中诱导促性腺激素受体(FSH和LH)和类固醇生成酶[包括芳香化酶CYP19A1、类固醇生成急性调节蛋白(STAR)和11β-HSD2]的表达，这可能促进形成有利于孕酮和卵巢着床的卵巢环境。
然而，使用KP54作为促排卵剂可能受到快速耐受的限制。由于KP54对LH的刺激优先于FSH，因此也存在这样的担忧，即kisspeptin的长期给药可能会加剧PCOS中原有FSH的缺乏。然而，KP54有效诱导了新生雄激素化大鼠排卵，但在产前和断奶后的雄激素处理模型中未诱导排卵。在使用KP54后的新生儿雄激素化模型中观察到LH和FSH同时增加，这表明kisspeptin诱导的排卵与其刺激FSH生成和LH增加的能力有关。在一项对12例PCOS患者进行的初步研究中发现，KP54每日治疗2次，连续3周可以显著增加LH(P＝0.04)和雌二醇(P＝0.03)的水平，但对FSH或抑制素B的水平无影响。在12例女性中，有2例出现了优势卵泡，随后排卵。因此，KP54长期给药可能适用于PCOS部分患者的卵泡成熟，但需要更多的研究以判断哪些患者特征能预测治疗反应。
KISS1R激动剂目前正在研发中，其修饰可以增加效力并抵抗蛋白降解。由于KISS1R激动剂作用持续时间较长，可能具有较低的快速耐受风险，使得给药频率降低。KISS1R激动剂MVT-602比KP54具有更强的效力，在体外GnRH神经元激活持续时间更长的健康女性中促进LH的释放。在PCOS患者中进行试验时，MVT-602引起LH升高的幅度与健康女性中的KP54相似，但持续时间更长[LH暴露曲线下面积(AUS)173.30对38.5 IU×h/L)]，与LH自然周期中期激增相似。这些发现为PCOS和其他女性生殖系统疾病的进一步研究提供了依据。
矛盾的是，kisspeptin受体拮抗剂也被建议作为PCOS的治疗药物，基于其有可能使LH分泌过多恢复正常，以及恢复卵泡生成和排卵，同时改善卵巢高雄激素血症。现有的KISS1R拮抗剂，如P234和P271，对kisspeptin诱导的GnRH-LH的刺激效应在不同物种中表现出的效果各异。化合物15a是一种小分子KISS1R拮抗剂，对受体具有拮抗活性，对大鼠血脑屏障具有良好的通透性。然而，KISS1R拮抗剂尚未在人体中进行试验，也存在这样的担忧，即这些药物会过度抑制LH分泌并阻止排卵。
2．神经激肽3受体(NK3R)拮抗剂：
由于存在代偿途径，NK3R的抑制被认为会引起GnRH脉冲的轻度抑制，而不会过度减少。在一项Ⅱ期RCT中，MLE4901(也称为AZD4901)对65例PCOS女性患者的生殖激素水平具有良好的影响。MLE4901 80 mg/d治疗7 d后，LH的AUS降低52.0%(95%CI 9.6%～67.3%)，总睾酮浓度降低28.7%(95%CI 13.9%～40.9%)，LH脉冲降低3.55次/8 h(95%CI 2.0～5.1)。然而，MLE4901因部分患者转氨酶水平升高而停用。肝毒性被认为是MLE4901特有的，在其他NK3R拮抗剂治疗中尚未报告。
一项针对64例PCOS女性的Ⅱ期RCT显示，60 mg或180 mg的NK3R拮抗剂非唑奈坦治疗12周，可使睾酮水平分别降低17%(95%CI －28.7%～－4.6%)和33%(95%CI －45.91%～－20.4%)，而安慰剂组仅降低1%(95% CI －8.8%～11.7%)。LH而非FSH的水平呈剂量依赖性显著降低(P<0.001)，LH/FSH比值降低。
临床前研究也强调了NK3R拮抗剂的潜在代谢益处。在双氢睾酮诱导的PCOS小鼠模型中，NK3R拮抗剂治疗可降低体重和改善肥胖。未观察到摄食量或能量消耗的变化，尽管呼吸交换率增加表明NK3R拮抗剂使得身体逐渐倾向于以碳水化合物为主导的能源利用方式。这些有希望的观察结果表明，NK3R拮抗剂满足了PCOS理想治疗的许多特性，进一步的临床试验值得关注。
3．强啡肽、GABA和基于AMH的治疗：
当强啡肽与κ阿片受体结合时，kisspeptin在GnRH神经元上的释放会受到抑制，因此具有中枢作用的选择性κ受体激动剂可能会降低GnRH的脉冲。已经开发了新一代外周选择性κ受体激动剂，可能通过正中隆起的有孔毛细血管进入大脑区域，包括漏斗核。κ受体激动剂地非法林似乎不会导致像之前的κ受体激动剂引起的中枢介导的不良反应，如烦躁和镇静，并且最近已经在美国被批准用于治疗血液透析成人中重度瘙痒症。在产前雄激素化的PCOS小鼠模型中，地非法林降低了血清LH和睾酮水平，使动情周期和排卵功能得到恢复，并减少了下丘脑视前区KISS1 mRNA的过度表达。
中枢作用的GABAA拮抗剂也可能使PCOS患者受益。尽管体重增加可以部分解释接受丙戊酸钠治疗的PCOS女性发病率增加，但该药也会增加中枢神经系统中GABAA的水平。相反，PCOS患者外周GABA水平降低，肠内给予GABAA可降低来曲唑诱导的PCOS模型中BMI和睾酮的水平。AMH通路的拮抗作用也可能有治疗用途；最近对AMH与AMHR2结合的结构基础的认识有助于合理设计AMH拮抗剂。
4．类固醇生成中的靶向关键酶：
AKR1C3通过介导雄烯二酮转化为睾酮和11-酮雄烯二酮转化为11-酮睾酮，在经典和11-氧雄激素合成中作为守门人发挥作用。已经开发了各种AKR1C3抑制剂，其抗肿瘤作用和在去势抵抗性前列腺癌、急性髓性白血病和雌激素受体阳性乳腺癌中抑制前列腺素F合成酶活性的能力结果不一。尽管基于类固醇的AKR1C3抑制剂正在研发中，但在PCOS临床前模型中的治疗潜力尚未被研究。在PCOS啮齿类动物模型中，用BVT.2733选择性抑制11β-HSD1可改善IR、生殖激素功能障碍和多囊卵巢形态。这些观察结果令人鼓舞，但在患者中测试AKR1C3和11β-HSD1抑制剂的潜在治疗益处之前，还需要进一步的临床前工作。
5．胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂：
GLP-1受体激动剂通过刺激饱腹感来减轻体重，并抑制脂肪组织炎症，从而增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，提高外周胰岛素敏感性。尽管这些特性对PCOS患者可能具有治疗吸引力，但既往的RCT大多是小范围、单中心的研究，且持续时间有限。然而，在941例超重或肥胖的PCOS女性患者的网络meta分析中，利拉鲁肽在减轻体重方面优于二甲双胍(平均差异－3.82，95%CI －4.44～－3.20)和奥利司他(平均差异－1.95，95%CI －3.74～－0.16)。一些研究表明，GLP-1受体激动剂可以改善月经周期或频率，而月经频率的改善与体重减轻相关。GLP-1受体激动剂也已被证明可以降低雄激素水平，改善心血管风险指标。对8项RCT的meta分析得出结论，GLP-1受体激动剂在改善稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[标准平均差(SMD)－0.40，95%CI －0.74～－0.06]、腹围(SMD －0.45，95%CI －0.89～－0.00)和BMI(SMD －1.02，95%CI －1.85～－0.19)方面比二甲双胍更有效，但不能改善月经频率(SMD 0.15，95%CI －0.24～0.54)或血清睾酮水平(SMD 0.64，95%CI －0.08～1.35)。较新的长效GLP-1类似物，如司美格鲁肽或度拉糖肽，或双重GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)激动剂，如替尔泊肽，可提供更多的治疗机会，在减重方面效果更好，作用持续时间更长和依从性改善的潜在获益。司美格鲁肽是目前唯一一种有口服剂型的GLP-1受体激动剂，正在PCOS和肥胖症的青春期女性的临床试验中进行研究[司美格鲁肽治疗PCOS与积极生活方式干预(TEAL)比较，NCT03919929]。需要进行更大样本量的试验，重点关注PCOS的核心结局，以确定这些新药是否能在临床管理中发挥作用。
6．钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂(SGLTi)：
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)可减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，还可降低其他人群的体重和心血管事件。目前PCOS患者的数据仅限于4项小型RCT。卡格列净对POCS女性BMI(P＝0.006)、基础代谢率(P＝0.02)和脂肪量(P＝0.02)的改善作用强于二甲双胍，但在激素或代谢参数方面则没有改善。在超重和肥胖的PCOS患者中，卡格列净-二甲双胍联合治疗3个月对总睾酮(－0.33对－0.18 ng/mL，P＝0.02)、葡萄糖AUC(－158.00对2.63 mmol/L×min，P＝0.02)，以及胰岛素/葡萄糖AUC比值(－2.86对0.51，P＝0.02)的降低作用优于二甲双胍单药治疗，但治疗组之间的月经频率、BMI或HOMA-IR未发现显著差异。
Licogliflozin是SGLT1和SGLT2的双重抑制剂。同时抑制SGLT1和SGLT2可以更有效地减轻体重，因为单独抑制SGLT1可以刺激肠道GLP-1的分泌。在一项纳入29例患者的Ⅱ期RCT中，Licogliflozin使PCOS患者的雄烯二酮水平降低19%，DHEAS水平降低24%，高胰岛素血症水平降低70%。最近完成的一项达格列净对PCOS患者IR和血清雄激素水平影响的RCT[达格列净对PCOS的疗效和作用(DEAP)，NCT04213677]的结果正在等待发布中。表1总结了本综述中PCOS的新兴治疗方法。
八、指南
关于PCOS指南的方法学质量、诊断方法、健康风险的筛查方法和药物治疗使用建议方面存在差异。国际多囊卵巢综合征指南的2023年更新版现已发布，该指南在临床推荐方面采用共识方法和明确的分级系统。这些循证指南是在与国际多学科和消费者机构协商后制定的，以支持临床医师和患者对PCOS的诊断和管理，并减少护理中的差异。
九、结论
PCOS是一种常见的生殖代谢紊乱性疾病，受多基因和环境因素的影响。其关键病理改变包括神经内分泌失调、雄激素过量产生、IR和脂肪组织生物学改变，这些通路功能障碍的变化导致了表型表达和疾病严重程度的差异。遗传学认识的进步，以及评估类固醇代谢组的新技术，确定了新的生物学靶点，挑战了对PCOS作为一个整体的认识，并可能促进基于代谢组特征的长期心脏代谢监测的个体化方法。这些进展可能首次使得基于对潜在病理生理学的深入理解，开发出针对该疾病的特异性治疗药物。现在需要设计良好、多中心、以患者为中心的神经激肽受体拮抗剂、基于kisspeptin的治疗，以及重新调整用途的降糖药物的临床试验来研究PCOS的新治疗方案。
本文编辑：周丽斌
