当雄激素受体与 NSD2 结合时，会导致细胞快速分裂和生长，从而引发前列腺癌。
研究人员发现，蛋白质 NSD2 会改变雄激素受体（前列腺正常发育的关键因素）的功能，并将其转变为前列腺癌生长的驱动因素。
这种改变导致细胞快速分裂并表明了前列腺癌的新治疗目标。
前列腺癌中的蛋白质功能失调密歇根大学健康罗格尔癌症中心的科学家发现了一种正常的蛋白质出现问题并引发癌症的关键原因。
他们发现蛋白质 NSD2 会改变雄激素受体的功能，而雄激素受体是正常前列腺发育的重要调节剂。当雄激素受体与 NSD2 结合时，会导致细胞快速分裂和生长，从而导致前列腺癌。这项研究于9 月 9 日发表在《自然遗传学》杂志上，可能为治疗前列腺癌提供一种新方法。
对前列腺癌发展的影响这一发现阐明了一种以前未曾理解的现象。雄激素受体的正常功能是决定前列腺的发育。它告诉细胞停止生长并维持正常的前列腺。但在癌症中，雄激素受体的作用恰恰相反：它告诉细胞继续生长并推动癌症发展。
“我们的研究首次从分子水平解释了雄激素受体的这种功能二重性，”这项研究的第一作者、罗格尔研究员、密歇根医学院病理学助理教授 Abhijit Parolia 博士说：“NSD2 是雄激素受体的癌症特异性协同因子，它本质上重新连接了雄激素受体的活性以支持前列腺癌的发展。”
探索分子机制研究人员首先通过 CRISPR 筛选寻找与雄激素受体和前列腺癌有关的辅因子。他们仔细研究了增强体，这是一种由多种蛋白质组成的复合体，包括转录因子和其他表观遗传因子，它们在 DNA 的特定位置组装以驱动基因的表达。这与所谓的新增强体形成鲜明对比。这是一种类似的机制，但致癌转录因子会找到进入的方式，重新组织精心组装并驱动致癌程序的表达。
雄激素受体通常位于 DNA 内的特定位置。当 NSD2 存在时，它会重新排列雄激素受体“增强体”在 DNA 上的位置，将其置于已知致癌基因和驱动因素所占据的位置旁边。
“这是我们所知的与前列腺癌发展有关的基因周围的机制，包括雄激素受体、ERG 和 FOXA1。它们都使用这种机制来调节致癌基因表达。我们现在正致力于通过影响这些表观遗传成分（如 NSD2）来间接靶向感兴趣的基因。”研究共同资深作者、密歇根转化病理学中心主任兼密歇根医学院 SP Hicks 病理学教授 Arul M. Chinnaiyan 医学博士指出。
靶向癌症治疗的潜力研究人员发现，NSD2 在前列腺癌细胞中表达，但在正常前列腺细胞中不表达。此前人们已知 NSD2 与转移性前列腺癌有关。这是首次有研究显示，NSD2 对前列腺癌发展的早期阶段至关重要。
研究小组使用多种方法来抑制或停止前列腺癌细胞中的 NSD2 表达，并发现这样做可以使细胞恢复到更正常的状态，减缓癌细胞的生长和扩散，但不能消除癌症。他们发现，一种名为 NSD1 的相关蛋白质与 NSD2 一起发挥作用。
一种能降解 NSD1 和 NSD2 的化合物成功摧毁了前列腺癌细胞系。该降解剂专门针对癌细胞，而不会影响正常细胞。由于初始版本无法转化为小鼠模型，因此需要做更多工作来完善该降解剂。
Chinnaiyan 强调：“通过降解 NSD1 和 NSD2，我们可以更直接地靶向癌症并避开正常组织。我们的研究表明，如果我们能够开发 NSD1/2 靶向药物，它们可能会与 FDA 批准的雄激素受体拮抗剂结合使用，并在治疗方面产生协同作用。”
参考文献：“NSD2 是 AR/FOXA1 新增强体在促进前列腺肿瘤发生中必不可少的亚基”，2024 年 9 月 9 日，《自然遗传学》。DOI：10.1038/s41588-024-01893-6
其他作者：Sanjana Eyunni、Brijesh Kumar Verma、Eleanor Young、Yihan Liu、Lianchao Liu、James George、Shweta Aras、Chandan Kanta Das、Rahul Mannan、Reyaz ur Rasool、Erick Mitchell-Velasquez、Somnath Mahapatra、Jie Luo、Sandra E. Carson、肖兰博、Prathibha R. Gajjala、Sharan Venkatesh、Mustapha Jaber、王晓菊、何同辰、乔媛媛、Matthew Pang、张玉萍、Jean Ching-Yi Tien、Micheala Louw、Mohammed Alhusayan、曹旭红、Omid Tavana、彩云侯震，丁柯，Irfan A. Asangani。
这项研究的资金来自前列腺癌基金会；美国国家癌症研究所拨款 P50-CA186786、R35 CA231996、P30 CA046592、R00 CA187664、K00 CA245825、R01 CA249210-0；美国国防部拨款 W81XWH-21-1-0500、W81XWH-17-0404；美国癌症协会霍华德休斯医学研究所。这项研究得到了罗格尔癌症中心流式细胞术共享资源的支持。
来源： 密歇根大学
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