过继细胞疗法是癌症免疫疗法最有前途的领域之一，改造患者自身的 T 细胞以增强身体的天然抗肿瘤免疫反应，以对抗恶性肿瘤。但是如早期CAR-T研究所示，细胞因子释放综合征（CRS）的风险增加。为了提高过继性 T 细胞疗法的安全性和有效性，已经引入了使用 T 细胞受体（TCR）代替 CAR-T 来降低 CRS 风险的方法。
基因编辑工程改造T细胞治疗癌症
2020年2月，宾夕法尼亚大学的研究团队在《Science》发表了题为：CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer的研究论文，文中报告了CRISPR-Cas9基因编辑技术在3名难治性癌症患者中的安全性和可行性。
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该试验从患者体内提取出T细胞，使用CRISP-Cas9进行基因编辑，通过慢病毒转导对自体 T 细胞进行工程改造，以表达对NY-ESO-1具有特异性的HLA-A2*0201 限制性 TCR，然后将多次编辑的T细胞回输到患者体内。
在输注 CRISPR-Cas9 工程 T 细胞的 3 例患者中，2 例患者患有难治性晚期骨髓瘤，1 例患者患有难治性转移性肉瘤，最佳临床反应是 2 例患者病情稳定。患者UPN39腹部肿块减少近50%。
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这是一个证明对晚期难治性癌症患者 T 细胞进行多重 CRISPR 基因编辑的人体临床试验，从而产生持久、安全和有效的 TCR 免疫疗法。
通过基因编辑技术的TCR-T细胞疗法
T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）通过基因编辑技术将能够识别特定癌症抗原的TCR基因导入患者的T细胞中，使这些T细胞发挥特异性识别和杀伤肿瘤细胞的作用。
首款TCR-T产品Tecelra上市
2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款应用于实体瘤的TCR-T产品Tecelra（Afami-cel）上市用于治疗滑膜肉瘤。Tecelra由英国生物技术公司Adaptimmune开发，临床试验中实现39%的患者肿瘤缩小或消失，持续持续缓解时间（DOR）为11.6个月，1年生存率（OS）达90%，24个月生存率为70%。
lete-cel有望成为Adaptimmune第二款上市产品
Adaptimmune还计划在2025年底前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交TCR-T细胞疗法Lete-cel（letetresgene autoleucel）上市许可申请。lete-cel是一种针对实体瘤抗原 NY-ESO-1 的研究性工程化 TCR-T 细胞疗法，lete-cel用于滑膜肉瘤或粘液样/圆细胞脂肪肉瘤患者的2 期 IGNYTE-ESO 试验显示，64例可评估疗效的患者中，42%的患者获得临床反应，其中6例达到完全缓解（CR）状态，21例患者达到部分缓解状态，30例患者病情稳定（SD），中位缓解持续时间（DOR）为12.2个月。
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34例滑膜肉瘤患者中有41%的患者获得临床反应，3例患者达到完全缓解（CR），11例患者部分缓解（PR），14例患者病情稳定（SD），中位缓解持续时间为18.3个月。
30例圆细胞脂肪肉瘤患者中有43%的患者获得临床反应，其中3例达到完全缓解，10例达到部分缓解，16例患者病情稳定，中位缓解持续时间为12.2个月。
若Lete-cel上市申请成功通过，那么肉瘤患者将再次拥有一款TCR-T细胞产品。
TCR-T细胞产品TAEST16001有望成为国内首款
国内的TAEST16001有望成为中国第一款上市的TCR-T细胞治疗药物。7月22日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）将其纳入突破性治疗。临床数据显示：TAEST16001在晚期软组织肉瘤（STS）中缓解率远超预期疗效！8例软组织肉瘤患者中4例患者实现部分缓解（PR），3例患者病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为50%。
结语
TCR-T细胞疗法Tecelra标价72.7万美元，折合人民币约522万，是迄今为止已上市细胞疗法中最为昂贵的细胞产品。大多数患者无法承担起经济负担，随着国内对TCR-T细胞疗法的研发，如恒瑞源正的HRYZ-T101，天科雅的TC-N201、TC-E202，可瑞生物的CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液、科士华的KSH01等，相信TCR-T细胞疗法的价格会有所下降，让患者能够用得起TCR-T疗法。
参考资料
1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba7365
2.https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/277/adaptimmunes-lete-cel-achieves-primary-endpoint-in-pivotal
3.https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_d32e7779516fa58c59f9d4e9d7ddb9a0/adaptimmune/files/documents/DAngelo_IGNYTE-ESO_CTOS24.pdf
4.https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00261-6
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