7月19日，RNAi疗法先驱公司Alnylam宣布，公司靶向肝脏表达血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)以治疗高血压的RNAi药物zilebesiran的I期研究结果在NEJM杂志上正式发表。

来源：NEJM

该论文报告的关键数据显示，在I期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂≥200mg zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月。

Zilebesiran也显示出可接受的安全性，最常见的治疗相关不良事件是轻微、短暂的注射部位反应，这些结果支持进一步的临床开发。

目前，全世界有超过10亿人患有高血压。“高血压是世界范围内过早死亡、心血管疾病和慢性肾脏疾病的主要原因，随着人口老龄化以及肥胖、缺乏身体活动和不健康饮食等危险因素的流行，全球患病率正在稳步上升。尽管有有效的降压治疗方法，但近一半的高血压患者未能达到指南推荐的血压目标，这使这类人群存在心肌梗死、中风、肾脏疾病进展和死亡的残余风险。依从性差（每日口服）是当前优化高血压治疗的挑战之一。”这篇NEJM论文的第一作者Akshay Desai博士说道。

具体来说，发表在NEJM上的这项研究共纳入了107例轻度至中度高血压患者（zilebesiran组：n=80;安慰剂组：n=32）。

在研究的Part A部分，患者按2:1随机分组，接受单剂皮下注射zilebesiran(10、25、50、100、200、400或800 mg)或安慰剂，并随访24周。研究的Part B部分评估了zilebesiran (800 mg)在低盐和高盐饮食条件下对血压的影响；Part E部分评估了zilebesiran (800 mg)与厄贝沙坦(一种血管紧张素II受体阻断剂)联合用药的效果。备注：在Part A中接受安慰剂的5例患者被重新招募到研究的Part E部分，从安慰剂组转到了zilebesiran组。

研究的主要终点是不良事件(AEs)的发生频率。结果显示，58例(72%)接受zilebesiran治疗的患者和28例(88%)接受安慰剂治疗的患者报告了不良事件。最常见的治疗相关不良事件是轻微、短暂的注射部位反应（zilebesiran组有5例，6%）。没有观察到低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。

研究的次要终点和探索性终点包括血清AGT、药代动力学和血压较基线的变化。在Part A，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，持续时间长达6个月。单剂zilebesiran (≥200 mg)与收缩压(>10 mm Hg)和舒张压(>5 mm Hg)在第8周降低相关（这种血压变化在整个昼夜周期中一致），并持续到6个月。在800 mg剂量下，zilebesiran治疗在第6个月使得收缩压和舒张压分别平均降低22.5±5.1 mm Hg和10.8±2.7 mm Hg。

研究的Part B和Part E显示，高盐饮食摄入会削弱接受zilebesiran治疗后的血压变化，而厄贝沙坦联合用药可以增强接受zilebesiran治疗后的血压变化。

据悉，Zilebesiran采用了Alnylam的增强型稳定化学+ (ESC+) GalNAc偶联技术，使皮下给药具有更高的选择性。Zilebesiran能够抑制肝脏中AGT的合成（AGT在高血压发病中起关键作用）。

Desai博士说：“我们认为，zilebesiran的最新数据是令人兴奋的。Zilebesiran代表了一种创新的皮下给药的高血压基因沉默治疗方法。这种创新疗法能够提供持久的血压控制，无需频繁用药，且具有良好的安全性。”

Alnylam公司副总裁、zilebesiran项目负责人Simon Fox博士表示，公司目前正在KARDIA II期临床项目中评估zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗(KARDIA-1)，以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)，公司预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。

参考资料：

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

[2]https://investors.alnylam.com/press-release?id=27601