贝勒医学院的一项研究表明，Tau 蛋白因其在阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病中的作用而闻名，它还具有神经保护功能，可帮助神经胶质细胞隔离有毒脂质并减少大脑中的氧化损伤。然而，当 Tau 发生突变或缺失时，这种保护作用就会消失，导致神经退行性病变。

一项研究表明，通常与神经退行性疾病相关的 Tau 蛋白也能通过帮助管理神经胶质细胞中的有毒脂质来保护大脑，这提示可能为这些疾病提供新的治疗方法。

贝勒医学院和德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经研究所 (Duncan NRI) 的研究人员发现，通常与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关的 Tau 蛋白也对大脑有益。根据他们在《自然神经科学》上发表的研究，Tau 有助于保护神经元免受过量活性氧 (ROS)（也称为自由基）造成的损害，并支持健康衰老。

“ROS 是体内各种细胞功能的天然副产物。虽然低水平的 ROS 是有益的，但过量的 ROS 对细胞有害，因为它会触发其他分子的毒性形式产生，从而引发氧化应激，包括过氧化脂质，”主要作者、Hugo Bellen 博士实验室博士后研究员 Lindsey Goodman 博士指出：“神经元特别容易受到氧化应激的影响，如果过氧化脂质水平没有得到严格控制，神经元就会被破坏。”

越来越多的证据支持这样的观点：我们的大脑已经发展出多种神经保护策略来对抗 ROS 引起的氧化损伤。

贝伦团队于 2015 年发现的其中一种策略是，神经元将这些有毒的过氧化脂质输出到邻近的神经胶质细胞，神经胶质细胞将它们隔离成脂质滴，以便储存和将来产生能量。“这个过程有效地去除和中和了这些有毒脂质，”Goodman 博士说：“在目前的研究中，我们调查了 Tau 在神经胶质脂质滴形成中的作用。”

研究小组发现，果蝇体内的内源性正常 Tau 是神经胶质细胞脂质滴形成和保护神经元免受 ROS 侵害所必需的。同样，大鼠和人类的神经胶质细胞中也需要 Tau 来形成脂质滴。

尽管正常人类 Tau 的表达足以恢复缺乏自身 Tau 的果蝇的神经胶质脂质滴的形成和成熟过程，但当这种人类 Tau 蛋白携带致病突变（与阿尔茨海默病风险增加有关）时，神经胶质细胞无法形成脂质滴来应对神经元 ROS。

“这表明，Tau 的突变除了导致蛋白质积聚成疾病的典型特征外，还可能降低蛋白质预防氧化应激的正常能力，正如之前的研究所描述的那样。”Goodman 表示：“总之，这些发现支持了 Tau 具有新的神经保护作用，可以抵抗与 ROS 相关的毒性。”

研究人员利用已建立的果蝇和大鼠 Tau 介导疾病模型发现了与该疾病的进一步联系，这些模型在神经胶质细胞中过度表达致病的人类 Tau 蛋白。在这些情况下，研究人员再次发现神经胶质脂质滴缺陷和神经胶质细胞因神经元 ROS 而死亡。这表明 Tau 是一种剂量敏感的神经胶质脂质滴调节剂，Tau 过多或过少都是有害的。

“通过揭示 Tau 令人惊讶的新型神经保护作用，这项研究为减缓、逆转和治疗神经退行性疾病的潜在新策略打开了大门，”该研究的通讯作者贝伦说，他是贝勒大学分子生物学和遗传学的杰出服务教授，并担任邓肯 NRI 神经遗传学教授；贝伦还是贝勒大学发育生物学的“三月一角基金会”教授。

总之，与 Tau 在神经退行性疾病中通常扮演的“坏人”角色相反，这项研究表明，Tau 在神经胶质细胞中也扮演着“好人”角色，它有助于隔离有毒脂质，减少氧化损伤，从而保护我们的大脑。然而，当 Tau 缺失或存在缺陷的 Tau 蛋白时，这种保护作用就会消失，从而导致疾病。

参考文献：“Tau 是神经胶质脂质滴形成和抵抗神经元氧化应激所必需的”，作者：Lindsey D. Goodman、Isha Ralhan、Xin Li、Shenzhao Lu、Matthew J. Moulton、Ye-Jin Park、Pinghan Zhao、Oguz Kanca、Ziyaneh S. Ghaderpour Taleghani、Julie Jacquemyn、Joshua M. Shulman、Kanae Ando、Kai Sun、Maria S. Ioannou 和 Hugo J. Bellen，2024 年 8 月 26 日，《自然神经科学》。DOI：10.1038/s41593-024-01740-1

这项工作得到了美国国立卫生研究院、加拿大卫生与研究中心博士奖、阿尔弗雷德·P·斯隆基金会斯隆研究奖学金、加拿大研究主席计划、加拿​大卫生研究院项目资助以及挑战性研究（探索性）科学研究补助金等多项资助。

来源：贝勒医学院

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