大家都知道，癌症的发生是由基因突变引起的。而靶向药物是通过针对癌细胞的特定“靶点”来阻止它们的生长。但是，狡猾的癌细胞也会发生相应的改变，导致靶向药变得不敏感，从而产生耐药现象。

靶向药耐药可以分为两种情况，一种是原发性耐药，另一种是继发性耐药。原发性耐药是指患者本身存在其他基因突变，导致靶向药治疗效果不佳。而继发性耐药是指在靶向药治疗过程中，肿瘤为了逃避药物作用产生了其他基因突变，导致耐药现象的发生。

靶向药耐药也被称为抗药性，一旦产生，靶向药的疗效就会明显降低。如果继续使用耐药的药物，不仅对治疗效果无益，还可能增加药物副作用带来的风险。

如何应对靶向药耐药

刘女士于2020年确诊肺癌，全麻下行3D胸腔镜下肺叶切除术(右肺上叶)+胸腔镜纵隔淋巴结清扫术。术后病理提示:(右肺上叶)浸润性腺癌，肿瘤最大径线6cm，周围见卫星癌灶，累及支气管壁及胸膜，可见气道内播散，(第4组淋巴结)阳性。基因检测：CTNNB1变异类型SNV外显子号exon3变异位点G34A 突变频率47.11%；EGFR变异类型InDel外显子号exon19变异位点E746 -A750del突变频率30.46%。

患者发现EGFR突变并进行开始服用厄洛替尼治疗，同年11月因不耐受，开始改服埃克替尼。2021年9月复查肺CT：右肺下叶上段两枚小结节，转移瘤应考虑。考虑原靶向药已经出现耐药，改用阿美替尼至今。

结合刘女士的案例我们看看面对靶向药耐药有哪些解决方案。

1.严格按照说明书服用靶向药

服药时间是通过大量临床试验得出的，有的是空腹，有的是餐后半小时，这是因为药物代谢动力学，需要把血药浓度维持在稳定的状态，所以必须严格按照说明书服用，不要间断用药，可延迟靶向药出现耐药的时间。

2.靶向药换代

三代靶向药的不同之处：一代与二代靶向药是根据作用于靶点的牢固程度、是否可逆将其进行划分；而三代靶向药是专门针对于一代或二代靶向药发生耐药后的特定基因突变（T790M）而研发出来的。从理论上来讲，是“一代比一代强”的。靶向治疗的患者通常是从第一代靶向药开始用，如果第一代失效了，可以用第二代、第三代，往往会有一定作用。刘女士第一次使用的靶向药厄洛替尼、埃克替尼为一代靶向药，后更换的阿美替尼属于第三代靶向药。

3.vNKT细胞联合靶向药治疗

一些研究数据发现，靶向联合化疗、放疗、免疫治疗等，可以起到协同抗癌作用，不仅能提高治疗效果，还可以延缓耐药的发生。

刘女士术后服用了相应的靶向药进行治疗，可第二年仍出现了新发病灶，并被认为可能转移。她担忧靶向药难以抑制肿瘤，且已更换到三代靶向药，要是再次耐药，药物的选择就会越来越少。在与张明徽教授团队取得联系后，乐和新医团队综合评估给出第二诊疗建议：

1.刘女士确诊时肿瘤较大，肿瘤最大径线达6cm并且出现淋巴结转移分期较晚。

2.病理发现肿瘤累及支气管壁及胸膜并可见气道内播散这些因素导致日后出现复发转移的概率大大增加。

3.患者发现基因突变并进行靶向药治疗，但第二年依然出现了新发病灶，考虑原靶向药已经出现耐药，患者更换为阿美替尼。

4.靶向药联合vNKT细胞治疗，延长靶向药出现耐药的时间，清除体内残余癌细胞，预防复发转移。

刘女士于2022年3月开始使用vNKT细胞治疗截至目前共完成25疗程细胞治疗，期间持续使用靶向药阿美替尼3年未耐药，获得了长期稳定的疗效，治疗仍在持续进行中。

vNKT细胞同时具有NK细胞的非特异性识功能和CD8T细胞的特异性识别功能。所以vNKT细胞的双重抗肿瘤效应，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞。它不仅仅直接杀伤癌细胞，还可以杀伤抑制性免疫细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs是一群来源于骨髓的异质性细胞，具备显著抑制免疫细胞应答以及负向调控免疫应答的能力。）调节癌组织内部的微环境。vNKT细胞联合靶向治疗达到了1+1＞2的效果，刘女士自诉头发发量增加，发质改善，发色转黑，发生皮肤过敏频次减少。我们期待后续的治疗和随访可以带来持续的好消息。

综上所述，肺癌靶向药耐药是一个复杂且无法避免的问题。刘女士的治疗经历为我们提供了宝贵的借鉴经验，从严格遵循用药说明，到适时进行靶向药换代，再到创新地使用vNKT细胞联合靶向药治疗，都展现了应对耐药的多元策略。这不仅为患者带来了希望，也为肺癌治疗领域的发展积累了经验。相信随着医学研究的不断深入，我们能找到更多有效对抗肺癌靶向药耐药的方法，让更多患者重获健康。



撰稿人：赵团团

审核：王瑛、高辰、乔佳程

编辑/排版：赵团团

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