肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，严重威胁着我国居民的生命健康。根据组织病理学特点不同，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的约85%。EGFR突变是非小细胞肺癌患者中常见的驱动基因突变，过去十年中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在抑制EGFR信号传导和引发抗肿瘤反应方面显示出显著的疗效。
佐利替尼获批上市
佐利替尼（zorifertinib/AZD3759）是晨泰医药与阿斯利康合作开发的EGFR抑制剂，于2024年11月20日获得国家药品监督管理局批准上市，一线治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
II/III期EVEREST研究（NCT03653546）结果显示：220例接受佐利替尼治疗的患者有68.6%实现临床缓解，其中1例患者达到完全缓解（CR），150例患者部分缓解（PR），32例患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为83.2%，中位缓解持续时间（DOR）为8.2个月。而对照组中，219例接受治疗的患者128例患者达到部分缓解（PR），54例患者病情稳定（SD），总缓解率（ORR）为58.4%，疾病控制率（DCR）为83.1%，中位缓解持续时间（DOR）为6.8个月。
无进展生存期（PFS）方面，佐利替尼组中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，高于对照组6.9个月的无进展生存期。
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总生存期（OS）方面，佐利替尼组中位总生存期（OS）为30.0个月，对照组为28.4个月，既往接受EGFR抑制剂治疗的患者中：佐利替尼组中位总生存期（OS）为 37.3 个月，对照组为 31.8 个月。
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由此可见，与第一代EGFR抑制剂相比，佐利替尼改善了患者无进展生存期和总生存期。
佐利替尼使EGFR突变非小细胞肺癌患者生存超过65个月
1例EGFR突变非小细胞肺癌患者，伴有多发脑转移，2018 年参加了佐利替尼的临床试验（NCT03360929）。佐利替尼治疗前，该患者有 3 个24.1-34.8 mm大小的目标病灶，总直径为 93.5 mm，并有多个脑部病变。佐利替尼治疗后，肿瘤病灶显著缩小，如图：左小脑半球 1 号靶病灶由直径为 34.8 mm缩小至0.87 mm，右大脑半球 2 号靶病灶由24.1 mm缩小至0.67 mm，肺部靶病灶由34.6 mm缩小至14.8 mm。
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该患者在佐利替尼治疗前有神经系统症状，如步态异常和力量下降。佐利替尼治疗后，神经系统症状消失。自佐利替尼治疗以来，该患者已经生存超过65个月，也就是5.42年！
肺癌第四代靶向药BLU-945使3例患者肿瘤缩小
BLU-945是针对携带EGFR T790M及C797S突变患者的第四代EGFR抑制剂。1/2 期 SYMPHONY研究（NCT04862780）评估了BLU-945单药治疗或联合奥希替尼治疗转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性和有效性。《SageJournals Open access full text》于近期报告了该试验中3名患者的病例报告。
案例1
1例53岁女性，患有EGFR突变非小细胞肺癌，既往接受奥希替尼单药治疗，奥希替尼治疗进展后，被纳入 BLU-945联合奥希替尼的治疗队列，治疗一个周期后，达到部分缓解，肿瘤直径缩小39%，9周后缩小了54%。
案例2
一位患有EGFR突变非小细胞肺癌的57岁男性患者，既往接受过阿法替尼、奥希替尼和卡铂联合培美曲塞治疗。被纳入BLU-945 单药治疗队列，治疗一个周期后，肿瘤直径缩小30%。
案例3
1名68岁患有EGFR突变非小细胞肺癌的女性患者，既往接受过化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗，被纳入BLU-945 单药治疗队列，治疗一个周期后患者病情稳定（SD），第9周时，患者肿瘤缩小38%。
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由此可见，BLU-945单药或联合奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌患者中均具有显著疗效。
第四代EGFR抑制剂BBT-176实现2例患者产生临床反应
BBT-176是一种新型的口服第四代EGFR抑制剂，2022 年世界肺癌大会（WCLC）上报告了BBT-176的I 期临床试验数据 （NCT04820023）。该试验中5例患者检测到EGFR三重突变（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S）。这5例患者中，1例达到部分缓解（PR），4例病情稳定（SD）。2023年8月，《CLINICAL CANCER RESEARCH》报告了该试验中两例患者的临床反应。
患者1为EGFR突变肺腺癌患者，既往接受吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼治疗。BBT-176治疗后左肺纵隔淋巴结目标病变缩小。
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患者2为53岁男性患者，既往接受阿法替尼、奥希替尼和化疗。BBT-176治疗6周后目标病灶缩小，直径减少26.3%。
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数据显示BBT-176对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者中显示出令人鼓舞的疗效信号。
结语
癌症，是人类历史上遇到的最复杂的疾病，手术、放化疗、靶向药物、免疫治疗都是癌症的治疗方式。目前针对EGFR突变的药物正在积极研究中，四代靶向药也正在这条赛道上激烈竞争。与此同时，我国的新药研发水平正以前所未有的速度迈向世界前列！目前众多药物已经初现曙光，期待这些国研好药取得卓越的数据，造福患者。
参考资料
1.https://www.nature.com/articles/s41571-024-00971-2
2.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20241120155846111.html
3.https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00344-1
4.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1759-7714.15317?msockid=16e7598d50d66a3a21d74dbe519c6b9d
5.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9011
6.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11497503/
7.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/29/16/3004/728239/BBT-176-a-Novel-Fourth-Generation-Tyrosine-Kinase
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