左侧，相互连接以促进癌细胞生长的 ecDNA 往往会在细胞分裂后由子细胞一起遗传。相比之下，右侧随机遗传的 ecDNA 具有更多的遗传变异性，但刺激肿瘤生长的可能性较小。图片来源：Emily Moskal/斯坦福医学院
ecDNA 成为众人关注的焦点。
斯坦福医学院研究人员及其国际合作者发表的三篇研究论文彻底改变了科学家们对小DNA环（直到最近才被认为无关紧要）如何成为多种人类癌症的主要驱动因素的理解。
该论文于 11 月 6 日同时发表在《自然》杂志上，详细介绍了这种环状结构（即染色体外 DNA 的缩写，ecDNA）在近 15,000 种人类癌症中的流行情况及其预后影响；强调了一种推翻遗传学基本定律的新型遗传方式；并描述了一种针对这种环状结构且已在临床试验中的抗癌疗法。
该团队被统称为 eDyNAmiC，是由病理学教授 Paul Mischel 医学博士领导的国际专家团队。2022 年，Mischel 和 eDyNAmiC 团队获得了“癌症大挑战”计划的 2500 万美元资助，以进一步了解这些圆圈。“癌症大挑战”是由英国癌症研究中心和美国国家癌症研究所共同创立的研究计划，旨在支持一个由跨学科、世界一流的研究团队组成的全球社区，以应对癌症最严峻的挑战。
“我们正对驱动癌症的常见且具有侵袭性的机制形成全新的认识，”担任 Fortinet 创始人教授的Mischel 说道：“每篇论文本身都值得关注，综合起来看，它们代表了我们看待癌症起源和发展方式的一个重要转折点。”Mischel 还是斯坦福医学院 Sarafan ChEM-H 研究所的学者。
Mischel 是这三篇论文的共同资深作者，医学博士、哲学博士、皮肤病学和遗传学教授、弗吉尼亚和 DK 路德维希癌症研究教授、霍华德休斯医学研究所研究员 Howard Chang 是这三篇论文中两篇的共同资深作者，也是第三篇论文的共同作者。
这些特征环状 ecDNA 很小，环状 DNA 上通常包含一些基因。这些基因通常是与癌症相关的基因，称为致癌基因。当癌细胞含有多个编码致癌基因的 ecDNA 时，它们可以加速细胞的生长，并使其逃避旨在调节细胞分裂的内部检查点。ecDNA 有时还会编码蛋白质基因，这些蛋白质可以抑制免疫系统对正在发展的癌症的反应——这进一步有利于肿瘤的生长。
患病率比之前认为的更高直到最近，人们还认为只有约 2% 的肿瘤含有有意义的 ecDNA。但在 2017 年，Mischel 实验室的研究表明，这些小圆圈广泛存在，可能在人类癌症中发挥关键作用。2023 年，Mischel 和Chang 进一步表明，它们的存在会启动癌前细胞的癌变。
在这三篇论文中，Chang 是合著者，Mischel 是共同资深作者，在第一篇论文中，英国的研究人员在Mischel 2017 年的发现基础上，分析了近 15,000 名癌症患者和 39 种肿瘤类型中 ecDNA 的流行情况。他们发现，17.1% 的肿瘤含有 ecDNA，在靶向治疗或化疗等细胞毒性治疗后，ecDNA 更为普遍，并且 ecDNA 的存在与转移和较差的总体生存率有关。
研究人员还表明，这些圆圈不仅可以包含驱动癌症的致癌基因和调节免疫反应的基因，而且其他圆圈还可以只包含称为增强子的 DNA 序列，这些增强子通过将两个或多个 ecDNA 连接在一起来驱动其他圆圈上的基因表达。
“这是一种异端的想法，”Chang 教授说：“带有增强子元素的 ecDNA 本身不会给细胞带来任何好处；它们必须与其他 ecDNA 合作才能刺激癌细胞生长。如果从传统的角度来看，仅编码增强子的 ecDNA 的存在似乎不是问题。但不同类型的环之间的团队合作和物理联系实际上在癌症发展中非常重要。”
Mischel 说：“这项研究是数据收集和分析的杰作。我们学到了关于哪些癌症患者受到影响以及在 ecDNA 中发现哪些基因或 DNA 序列的重要经验。我们确定了遗传背景和突变特征，这些为我们提供了有关癌症如何起源和发展的线索。”
Mischel 和 Chang 是第二篇论文的共同资深作者，该论文研究了癌细胞分裂时 ecDNA 环如何分离成子细胞。通常，ecDNA 在细胞分裂过程中随机分离。因此，一些新细胞可能有许多 ecDNA，而它们的姊妹细胞却没有。这种遗传掷骰子增加了肿瘤中至少一些细胞群拥有正确的 ecDNA 组合以逃避环境或药物挑战并有助于产生耐药性的可能性。
Chang 和 Mischel 及其同事表明，这一概念在某种程度上仍然是正确的。但他们发现，与染色体不同，ecDNA 转录（将 DNA 序列复制到RNA指令中，然后用于制造蛋白质的过程）在细胞分裂期间持续进行。因此，协同工作的 ecDNA 在细胞分裂期间保持互连，并作为多环单元一起分离到子细胞中。
豌豆的新吃法Mischel 说：“这颠覆了孟德尔的基因独立分配法则，这些基因没有通过 DNA 序列进行物理连接。”孟德尔是一位生物学家和奥古斯丁修道士，他在 19 世纪 60 年代对豌豆植物的研究过程中首次描述了性状的遗传方式。“这真的令人震惊，也是一个巨大的惊喜。”
“如果每种类型的环的分离都是真正随机的，那么反复继承特别有利的 ecDNA 环组合的子细胞应该很少见，”Chang 说：“但这项研究表明，我们看到的这些‘大奖事件’比预期的要多得多。这就像在扑克牌中拿到一手好牌。反复拿到好牌的癌细胞具有巨大的优势。现在我们明白了这是怎么发生的。”
然而，这些大奖事件凸显了癌细胞的弱点。Chang 和 Mischel 以及 eDyNAmiC 团队意识到，转录和复制之间存在内在的张力，它们都是由沿着 DNA 链移动的蛋白质机制进行的。当转录和复制机制发生冲突时，该过程会停滞，细胞会激活内部检查点，暂停细胞分裂，直到冲突得到解决。
第三篇论文由 Chang 和 Mischel 共同撰写，报告称阻断一种名为 CHK1 的重要检查点蛋白的活性会导致实验室中生长的含有 ecDNA 的肿瘤细胞死亡，并导致由 DNA 环驱动的胃肿瘤小鼠的肿瘤消退。
“这让癌细胞的情况发生了逆转，”Chang 说道：“它们对这种过量转录上瘾，无法自拔。我们将其变成了一种弱点，最终导致癌细胞死亡。”
目前正在试验研究结果非常有希望，目前 CHK1 抑制剂正处于早期临床试验阶段，针对 ecDNA 上具有多个致癌基因拷贝的某些类型癌症患者。
Mischel 说：“这些论文代表了来自不同实验室的研究人员为了一个共同目标而齐心协力所能取得的成果。科学是一项社会事业，通过多种途径汇集来自不同来源的数据，我们共同证明了这些发现是真实且重要的。我们将继续探索 ecDNA 的生物学，并利用这些知识造福患者及其家人。”
Mischel、英国癌症研究中心伦敦大学学院癌症研究所肺癌卓越中心癌症基因组学和转移学教授 Mariam Jamal-Hanjani 医学博士、哲学博士以及弗朗西斯克里克研究所副临床主任 Charles Swanton 博士是这篇关于近 15,000 名癌症患者中 ecDNA 的流行率和影响的论文的共同资深作者；弗朗西斯克里克研究所临床研究员 Chris Bailey 博士和高级生物信息学科学家 Oriol Pich 医学博士、哲学博士是共同主要作者。Jamal-Hanjani 还是伦敦大学学院医院 NHS 基金会转化肺肿瘤学的名誉医学肿瘤学顾问。
Mischel 和 Chang 是该论文的共同资深作者，详细介绍了 ecDNA 的遗传机制；研究生 King Hung；博士后学者 Matthew Jones 博士；博士后学者 Ivy Tsz-Lo Wong 博士；和研究生 Ellis Curtis 是这项研究的主要作者。
Mischel、Chang 和 Boundless Bio 首席科学官 Christian Hassig 博士是这篇论文的资深作者，该论文描述了一种针对癌细胞中 ecDNA 的新治疗方法。博士后学者 Jun Tang 博士、病理学讲师 Natasha Weiser 医学博士和博士后学者 Guiping Wang 博士是这项研究的主要作者。
Mischel 和 Chang 是 Boundless Bio 的科学联合创始人，Boundless Bio 是一家总部位于圣地亚哥的肿瘤学公司，开发基于 ecDNA 生物学的癌症疗法。Boundless Bio 是 CHK1 抑制剂治疗局部晚期或转移性实体瘤（伴有致癌基因扩增）患者的 1/2 期研究的赞助商。
通过癌症大挑战，eDyNAmiC 团队获得了英国癌症研究中心和国家癌症研究所的资助，英国癌症研究中心还获得了爱默生集体和卡米尼和文迪班加家族信托基金的慷慨支持。
参考文献：
“癌细胞中染色体外 DNA 的协调遗传”，作者：King L. Hung、Matthew G. Jones、Ivy Tsz-Lo Wong、Ellis J. Curtis、Joshua T. Lange、Britney Jiayu He、Jens Luebeck、Rachel Schmargon、Elisa Scanu、Lotte Brückner、严小伟、李睿、Aditi Gnanasekar、Rocío Chamorro González、Julia A. Belk、刘中林、Bruno Melillo、Vineet Bafna、Jan R. Dörr、Benjamin Werner、Weini Huang、Benjamin F. Cravatt、Anton G . Henssen、Paul S. Mischel 和 Howard Y. Chang，2024 年 11 月 6 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-07861-8
“染色体外 DNA 的起源和影响”，作者：Chris Bailey、Oriol Pich、Kerstin Thol、Thomas BK Watkins、Jens Luebeck、Andrew Rowan、Georgia Stavrou、Natasha E. Weiser、Bhargavi Dameracharla、Robert Bentham、Wei-Ting Lu、Jeanette Kittel、SY Cindy Yang、Brooke E. Howitt、Natasha Sharma、Maria Litovchenko、Roberto Salgado、King L. Hung、Alex J. Cornish、David A. Moore、Richard S. Houlston、Vineet Bafna、Howard Y. Chang、Serena Nik-Zainal、Nnennaya Kanu、Nicholas McGranahan、Genomics England Consortium、Adrienne M. Flanagan、Paul S. Mischel、Mariam Jamal-Hanjani 和 Charles Swanton，2024 年 11 月 6 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08107-3
“增强转录-复制冲突针对 ecDNA 阳性癌症”，作者：Jun Tang、Natasha E. Weiser、Guiping Wang、Sudhir Chowdhry、Ellis J. Curtis、Yanding Zhao、Ivy Tsz-Lo Wong、Georgi K. Marinov、Rui Li、Philip Hanoian、Edison Tse、Salvador Garcia Mojica、Ryan Hansen、Joshua Plum、Auzon Steffy、Snezana Milutinovic、S. Todd Meyer、Jens Luebeck、Yanbo Wang、Shu Zhang、Nicolas Altemose、Christina Curtis、William J. Greenleaf、Vineet Bafna、Stephen J. Benkovic、Anthony B. Pinkerton、Shailaja Kasibhatla、Christian A. Hassig、Paul S. Mischel 和 Howard Y. Chang，2024 年 11 月 6 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-07802-5
来源： 斯坦福医学院
免责声明：康加号致力于健康常识分享，内容根据公开资料编辑，版权归原作者；如有侵权请在线留言删除。文章旨在介绍健康科学进展，不能作为治疗方案；如需精准健康指导，请至正规医院诊疗。
