大家好，今天我们来看看纳米医学研究文章——《Organ-on-chip systems as a model for nanomedicine》发表于《Nanoscale》。纳米医学为疾病治疗带来了新希望，但传统模型在临床转化方面存在不足。近年来，器官芯片系统逐渐兴起，为纳米医学研究提供了新途径。它能模拟组织、器官和疾病，帮助我们更好地研究纳米颗粒与生物系统的相互作用。接下来，我们将详细探讨器官芯片在纳米医学中的应用，包括评估纳米材料毒性、研究生物纳米颗粒、模拟生物屏障和建模癌症等方面。

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一、引言

纳米医学为临床带来了许多成功的药物，但传统的模型系统在临床转化方面存在局限性，如细胞培养不能代表生理情况，动物模型与人的生理反应存在差异等。器官芯片（OoC）系统在过去十年中逐渐兴起，为纳米医学研究提供了新的模型，能够更好地模拟人体组织和器官的形态和功能。

二、传统模型的局限性

细胞培养模型：单细胞和二维的细胞培养不能反映体内多种细胞类型在复杂3D几何结构中的相互作用，导致药物临床试验失败率高。

动物模型：小鼠、大鼠、斑马鱼、非人灵长类动物等动物模型已被用于评估纳米颗粒和药物的安全性和治疗效果。物种间的差异，特别是免疫反应和肿瘤微环境的差异，使得动物模型难以预测人体对纳米药物的反应。

三、器官芯片（OoC）

3.1 设计和制造

设计原则：采用简化主义方法重现器官的基本解剖元素，通常包括组织生长隔间和营养物质运输通道。

平台示例：堆叠的双通道设计较为常见，通道由半透多孔膜隔开，膜材料多为PDMS、PC或PET。

制造材料：PDMS广泛使用，但具有疏水性和荧光信号；玻璃透明、生物相容，但透气性差、成本高；热塑性塑料生物相容、成本低，但透气性和结构刚性差。

制造方法：软光刻成本效益高，可大量生产；3D打印用于快速原型制作；生物打印可制造人工器官，但分辨率低、时间长、材料有限。

3.2 应用领域

评估纳米材料毒性

神经毒性-芯片：脑芯片中，表面修饰不同的量子点对PC12细胞的毒性不同，可精确控制细胞暴露部位，确定毒性作用位点。

肺-芯片：肺芯片可评估TiO₂和ZnO NPs的毒性，如TiO₂-NPs在一定浓度下不影响肺泡-毛细血管屏障，而ZnO-NPs以剂量依赖方式影响细胞通透性；不同纳米颗粒与机械拉伸共同作用对肺芯片的影响不同。

心脏-芯片：心脏芯片研究发现CuO和SiO₂纳米颗粒会影响心脏组织，CuO纳米颗粒产生ROS并导致心脏功能障碍，SiO₂纳米颗粒通过内皮细胞释放促炎细胞因子导致心脏毒性，内皮细胞通透性在暴露于CuO纳米颗粒时显著增加。

肾脏-芯片：人类肾脏芯片可用于评估药物的肾清除率和重吸收，以及预测药物的肾毒性。

多器官-芯片：多器官芯片可评估纳米毒性，如某芯片系统中，羧化聚苯乙烯NPs暴露后细胞活力未受影响，但天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高。

生物纳米颗粒

病毒感染

肠道：Caco2和HT-29细胞在肠道芯片平台上共培养，用于研究SARS-Cov-2病毒感染，病毒感染导致黏液层破坏和血管层变化，转录组分析显示细胞发生多种改变。另一个肠道芯片研究ACE2依赖性肠道NL63冠状病毒感染，揭示了一些药物的治疗效果和毒性效应，以及免疫细胞的作用。

肺：肺芯片用于模拟肺泡生理学和冠状病毒感染，如研究SARS-Cov-2感染导致肺泡和内皮层感染，以及测试托珠单抗的效果；人类气道芯片用于研究不同株流感A病毒的感染和炎症反应，以及评估药物的效果。

SARS-Cov-2伪病毒颗粒：在人类气道芯片和2D细胞培养中测试SARS-Cov-2伪病毒颗粒，发现部分药物在芯片中的效果与细胞培养中不同。

细胞外囊泡（EVs）：肝脏-肾脏芯片用于研究乳腺癌EVs的器官趋向性，发现EVs在肝脏组织中积累更多，与体内结果一致，并确定了相关机制和潜在治疗方法。

模拟生物屏障

胎盘屏障-芯片：胎盘屏障芯片中，TiO₂纳米颗粒在不同浓度下对滋养层细胞和内皮细胞产生影响，随着纳米颗粒浓度增加，ROS产生和细胞死亡增加。

血脑屏障-芯片

血脑屏障结构模型：开发的血脑屏障结构芯片模型具有紧密的屏障完整性和类似于体内的渗透系数，可用于研究纳米颗粒的血脑屏障渗透和神经炎症、胶质增生等。GBM对BBB的影响模型：结合GBM肿瘤和BBB的微流控设备研究发现，非功能化的羧化聚苯乙烯NPs 无法绕过BBB，而功能化的AP2修饰的NPs在靠近GBM时渗透性增加，NP运输可能通过胞吞作用进行，该平台还可评估NPs的治疗效果。

建模癌症

NP 摄取

早期研究：微流控设备评估 PEGylated 聚（乳酸）PLA NPs 和功能化微粒的靶向性，验证了靶向策略。

肿瘤球体研究：不同大小的NPs在含有肿瘤球体的微流控设备中表现出不同的积累特性，非靶向NPs与PEG结合和与转铁蛋白结合的NPs在肿瘤球体中的积累情况不同。

设备几何形状和驱动的影响：设备几何形状对NP摄取影响不显著，而负载甲氨蝶呤的脂质NPs比游离药物或空NPs更有效。

浓度梯度和治疗效果：通过设备产生吉西他滨负载NPs的浓度梯度可导致细胞死亡沿类似梯度发生。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：微流控平台研究表明，负载紫杉醇的巨噬细胞可降低 SKOV3球体活力。

中性粒细胞：微流控肿瘤-免疫微环境芯片研究发现，中性粒细胞在卵巢肿瘤模型中可导致中性粒细胞胞外陷阱的形成，有助于癌细胞侵入胶原基质。

纳米基因递送系统：比较PPC和Express-in两种纳米基因递送系统，发现它们在设备中的运输和对 3D 肿瘤的转染情况不同。

肿瘤血管

早期研究：介孔二氧化硅NPs在微流控设备中可激活血小板，导致血小板粘附到血管上。

3D血管化肿瘤模型：3D血管化肿瘤模型可用于研究肿瘤对化疗的反应，以及评估肿瘤血管生成和抑制的过程。

肿瘤血管生成和抑制的评估：使用介孔二氧化硅NPs作为siRNA载体，在芯片上评估其对肿瘤血管生成的抑制作用，发现不同siRNA-NPs对HUVECs和成纤维细胞的血管生成抑制效果不同，对不同癌细胞系的作用也不同。

其他治疗

酸性条件和肿瘤生长：肿瘤芯片平台模拟酸性条件，发现CaCO₃ NPs可调节pH，抑制肿瘤生长，纳米CaCO₃可抑制癌症相关成纤维细胞导致的癌细胞迁移增加。

磁性热疗（MHT）：GBM-芯片中，磁性NPs在交变磁场下可诱导热疗，抑制肿瘤生长。

四、结论

OoC系统为纳米医学提供了有价值的新工具，可用于纳米材料毒性评估、病毒和细胞外囊泡研究、生物屏障模拟和癌症建模等。它相对容易获取且多功能，能产生更模拟生理的生物模型，可减少动物模型的使用，产生更临床相关的结果并减少伦理问题，还能提供个性化模型以提供最佳治疗。未来需要开发更先进和互联的OoC平台，并集成传感器以监测生化变化，从而进一步推进个性化医疗。

参考文献：

Stavrou M, et al. Organ-on-chip systems as a model for nanomedicine. Nanoscale. 2023 Jun 15;15(23):9927-9940.