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众所周知，APOE4是阿尔茨海默病的最强遗传因素。
去年年底的一项研究发现，在全球范围内，APOE4在东亚人群中与阿尔茨海默病的关系最强，与基因型为APOE3/3的东亚人相比，基因型为APOE4/4的东亚人患阿尔茨海默病的风险增加超过26倍[1]。
然而，在APOE4与阿尔茨海默病风险增加的背后，到底是APOE4本身就有害，才增加了阿尔茨海默病的风险；还是因为第112和158位两个氨基酸变异，导致APOE4的功能不如APOE3，进而增加阿尔茨海默病的风险呢？
让人疑惑的是，虽然大部分基于AD小鼠模型的研究支持第一种假说，但是也有支持第二种假说的研究成果。要知道，这两种不同的假说，对应着不同的潜在治疗方案。是第一种的话就得抑制APOE4，是第二种的话就得加强APOE4的表达。
靠谱的结论还得从人体里找。
前不久，由斯坦福大学Michael D. Greicius领衔的研究团队，在著名期刊Neuron发表一项重要研究成果[2]，以人体数据明确了APOE4与阿尔茨海默病之间的关系。
他们从近6万人的基因组数据库中，找到了7个携带APOE功能缺失突变的受试者，通过分析这7名受试者的健康状况，体内tau病理和Aβ病理的情况，他们发现APOE4是通过异常功能的获得驱动阿尔茨海默病，并支持将APOE4的沉默/敲除作为一种可行的治疗方案。
论文首页截图
实际上，无论研究哪个基因的功能，基于人体的证据才是最靠谱的。
然而，在人群中，APOE的功能缺失变异非常罕见，因此相关基因的功能一直缺乏人体证据。在Greicius启动这个研究之前，只有十年前，有一篇病例报告研究报道了一名携带APOE功能缺失变异受试者的情况[3]。遗憾的是，这个报道无法说明APOE功能缺失对阿尔茨海默病究竟是有利还是有害。
为了搞清楚APOE功能缺失变异与阿尔茨海默病之间的关系，Greicius团队在阿尔茨海默病测序项目（ADSP）全外显子组测序数据库（36361人）和全基因组测序数据库（20503人）中，搜索了导致APOE功能缺失的单核苷酸变异（SNV）和结构变异（SV）。
结果在上述两个数据库中，他们只筛选到了6名携带APOE功能缺失变异SNV的受试者（受试者1-6），和1名携带APOE功能缺失变异SV的受试者（受试者7）。这7名受试者的特征，以及他们所携带变异的特征如下图所示。
7名受试者的突变特征
接下来，我就逐一简单地介绍下这7名受试者的情况。
1号受试者是一名男性，死亡年龄是90岁，他的基因型是APOE3/4，其中APOE4上出现了导致功能缺失的SNV。简单来说，1号受试者体内的APOE4失能了，只剩下APOE3发挥作用。值得注意的是，他体内有比较严重的tau病理特征（Braak IV期），但大脑中没有明显的Aβ病理。Greicius团队认为，1号受试者实属APOE3/4群体中的异类。这个结果也暗示，APOE4的缺失保护了1号受试者。
2号受试者也是名男性，最后一次随访时是79岁且认知正常，他的基因型也是APOE3/4，且APOE4上出现了跟1号受试者一样的SNV，导致APOE4失能。他在76岁时接受了腰椎穿刺，结果显示他的tau和Aβ水平正常。考虑到APOE3/4群体中三分之二的人在75岁时脑脊液Aβ水平异常，还有很多人出现轻度认知障碍或阿尔茨海默病。Greicius团队认为，APOE4的缺失也保护了2号受试者。
受试者3和5都是女性，她俩的基因型都是APOE3/3，其中一个APOE3等位基因上有功能缺失的SNV，它俩最后一次随访的年龄分别是88岁和82岁，也没有确诊阿尔茨海默病。受试者4虽然基因型是APOE3/4，但由于信息不全，不清楚是哪个等位基因出现了导致功能缺失的SNV，她在71岁的时候也没有确诊阿尔茨海默病。
受试者6是一名基因型为APOE3/3的男性，他77岁时去世。尸检证实他患有帕金森病，有tau病理和神经纤维缠结，但没有Aβ病理。
受试者7是一名基因型为APOE3/4的女性，她在87岁时去世，她的基因检测结果显示等位基因APOE3发生功能缺失的结构变异。也就是说，这名受试者的APOE3失能，APOE4正常。此外，受试者7在75岁出现阿尔茨海默病相关症状，在79岁时确诊了阿尔茨海默病。
需要注意的是，Greicius团队分析了受试者7同种族人群的阿尔茨海默病发病时间，发现这个群体APOE4/4亚群平均发病年龄为69.73岁，而受试者7的发病年龄较晚。因此，Greicius团队认为，与APOE4/4相比，APOE4/-风险要小。
总的来说，从上述数据不难看出，Greicius团队的这项首个基于人体的研究结果，是支持前面提及的第一种假说的，即APOE4本身就有害，或者APOE4是通过功能增益促进阿尔茨海默病。
因为，如果是前面提及的第二种情况的话，APOE4的失能，只会进一步加剧阿尔茨海默病的进展。然而，实际情况是APOE4失能的受试者不仅认知正常，而且特别长寿。
此外，Greicius团队还注意到，APOE的失能没有导致高胆固醇血症，这也说明抑制或者让APOE4失活，人体是可耐受的。因此，未来沉默APOE4或许是治疗阿尔茨海默病的新方向。
巧的是，几乎在同一时间，由麻省大学医学院RNA治疗研究所Anastasia Khvorova和Chantal M. Ferguson领衔的研究团队，在著名期刊Alzheimer's & Dementia上发表了一项研究成果[4]。他们基于阿尔茨海默病小鼠模型的研究发现，用小干扰RNA（siRNA）调节APOE的表达，可以改善阿尔茨海默病的病理。这个研究再次强调，沉默APOE治疗阿尔茨海默病或许是可行的。
参考文献：
[1].Ossenkoppele R, van der Flier WM. APOE Genotype in the Era of Disease-Modifying Treatment With Monoclonal Antibodies Against Amyloid-β. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.4046
[2].Chemparathy A, Le Guen Y, Chen S, et al. APOE loss-of-function variants: Compatible with longevity and associated with resistance to Alzheimer's disease pathology. Neuron. 2024. doi:10.1016/j.neuron.2024.01.008
[3].Mak AC, Pullinger CR, Tang LF, et al. Effects of the absence of apolipoprotein e on lipoproteins, neurocognitive function, and retinal function. JAMA Neurol. 2014;71(10):1228-1236. doi:10.1001/jamaneurol.2014.2011
[4].Ferguson CM, Hildebrand S, Godinho BMDC, et al. Silencing Apoe with divalent-siRNAs improves amyloid burden and activates immune response pathways in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. Published online February 20, 2024. doi:10.1002/alz.13703
本文作者丨BioTalker
