2型糖尿病（T2DM）是一类需要终身管理的疾病，绝大部分患者需要长期接受降糖药物治疗，迄今为止，国内口服降糖药物需每日1~3次口服，药物方案复杂直接影响治疗依从性，同时也加重患者治疗负担，临床亟需更简化的治疗方案。超长效降糖药物可通过减少给药频率来提升治疗依从性，已成为糖尿病药物研发的一个重要方向。考格列汀（倍长平®）是中国原研、全球首个超长效二肽基肽Ⅳ抑制剂（DPP-4i），也是首个双周口服降糖药，有望成为制药史上一大突破。

为帮助临床医生更好地了解考格列汀，本刊将围绕药物研发历程、药理学特点、临床疗效及安全性等问题，邀请临床药理学专家、内分泌专家以及研发团队科学家进行系列对话。在第1期大咖对话中，本刊有幸采访了中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心刘宏忠教授和海思科医药集团新药化学一部总监张晨博士，从药理学和药物研发角度，详细介绍考格列汀创新结构和药代动力学/药效学（PK/PD）特点及优势。

刘宏忠教授

副研究员、主治医师，北京协和医院临床药理研究中心Ⅰ期病房PI。主要从事创新药物早期临床研究，涉及内分泌科、内科、外科、妇科、神经科、麻醉科、皮肤科、变态反应科及罕见病等领域的1.1类创新药物的PK/PD研究，与多个临床专业组建立了从早期研究到Ⅱ/Ⅲ期确证性研究的无缝衔接，助力Ⅱ/Ⅲ期临床试验方案的设计。作为PI、Co-PI和Sub-PI负责实施完成近100余项Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验，多个产品已获得生产注册批件。

作为参与单位负责人承担新药创制国家重大科技专项子课题的研究，作为骨干参与了国自然青年基金、十二五和十三五新药创制国家重大科技专项工作。发表SCI研究论文30余篇。现担任国家药品监督管理局审核查验中心国家级核查专家；北京市卫健委第一批临床研究监督检查员；北京医学会医学遗传学分会第九届委员会委员；北京生理科学会危重病医学专业委员会肿瘤组委员；中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟早期临床/BE研究专业委员会委员。

张晨博士

海思科制药有限公司新药化学一部药化总监，拥有中国科学技术大学学士学位和美国罗格斯大学化学与生物化学博士学位。在加入海思科前，曾在美国伊利诺伊大学-香槟分校开展博士后研究工作。加入海思科后，任职于新药化学部，致力于小分子创新药的研发工作，涉足糖尿病、镇痛以及肿瘤等领域的药物化学发现工作，目前已有多个品种进入临床研究阶段，其中全球首个超长效口服降糖药物考格列汀已经进入NDA申报阶段。

一、从药理学角度看长效制剂研发，DPP-4i成为超长效口服制剂的突破方向

适合研发长效制剂的降糖药物，通常有哪些PK/PD特点？

刘宏忠教授：对于临床上需要频繁给药、长期应用的药物，研发长效制剂有助于简化治疗。从PK/PD角度来看，降糖药物是否适合研发长效制剂，可从以下几个方面进行考虑。第一，需要药效在体内维持时间越长越好，血药浓度稳定，从而维持理想的降糖效果。第二，治疗窗比较窄，血药浓度需维持在较窄范围内，以发挥最佳疗效。第三，具有高“首过效应”特性，即药物在经过肝脏首过效应后的生物利用度低，通过长效制剂延长药物在体内的作用时间。第四，药物疗效与剂量密切相关，往往需要维持稳定的血药浓度来确保疗效。

目前常用的降糖药如胰岛素、GLP-1RA和DPP-4i等，均具有以上至少一个方面的PK/PD特点，比较适合研发长效制剂，以提高治疗效果和改善患者用药体验。

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为何选择DPP-4i作为长效制剂突破方向？超长效DPP-4i的研发思路及艰辛历程分享

张晨博士：2012年海思科长效DPP-4i项目立项，之所以选择DPP-4i，是基于该类药物良好的降糖有效性和安全性，而国内已上市的DPP-4i均为日制剂，需每日1次、甚至2次给药。国际上已有DPP-4i单周制剂上市，例如奥格列汀和曲格列汀，为进一步研发超长效DPP-4i双周制剂提供了良好基础。因此，我们选择DPP-4靶点作为超长效口服制剂的突破方向。

研发过程充满挑战，也曾陷入瓶颈，经过团队的不断摸索、创新之后，终于迎来突破。最初研发的核心设计思路是在DPP-4i单周制剂基础上，通过引入氟（F）元素来改善化合物的药效和药代动力学性能，从而达到超长效口服降糖效果。但在结构设计的过程中，关于F元素引入的位置和形态充满了挑战。例如，一开始设计的F取代分子难以兼顾PK特性和PD活性要求，经过不断调整，终于找到一个最合适的取代位置及含氟基团，即三氟甲基（CF3）；另一个重大挑战是需要在非常规化学位点引入CF3，其化学结构特点及合成难度存在很大挑战，在当时缺乏可供参考的合成技术和资料情况下，我们团队历经千百次尝试，化合物HSK7653（即考格列汀）终于成功诞生（图1）。

图1. 考格列汀的设计思路及创新结构

二、考格列汀创新结构，助力实现PD活性与PK特性双重大幅提高

张晨博士：考格列汀的药理学优势主要得益于其结构上的独特创新，最显著的一个结构特点是在DPP-4i单周制剂四氢吡喃母核6号位置引入了特定构型（S构型）的CF3（图1）。该创新结构使考格列汀不仅表现出强效的DPP-4抑制活性，同时带来PK性质上的大幅提升，可实现两周一次给药频率。

临床前数据显示，在动物单次给药实验中，考格列汀1 mg/kg抑制DDP-4活性及其药效维持时间与奥格列汀10 mg/kg相当；重复给药时，考格列汀10 mg/kg和奥格列汀30 mg/kg的降糖疗效也相当，其起效剂量更低，药理学活性显著提高。

三、考格列汀具有优秀的PK/PD特征，以满足双周给药需求

刘宏忠教授：在考格列汀（药品研发代码HSK7653）研发早期开展了全面的临床药理学研究，包括健康受试者单次给药、T2DM患者多次给药的PK/PD研究，以及食物对药物吸收的影响和人体物质平衡研究等。结果显示，考格列汀的主要PK/PD特征如下：

PK特征

在Ⅰ期健康受试者的单次给药剂量递增（SAD）研究中，考格列汀血中药时曲线呈双峰特征，消除缓慢，在5~100 mg剂量范围内，半衰期超过100小时（图2）。Ⅱa期T2DM患者的多次给药剂量递增（MAD）研究中，考格列汀口服后药物吸收相对较快，中位达峰时间（Tmax）约1~3小时。在10~50 mg剂量范围内，单次给药与多次给药的PK特征相似，且血药峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）均随剂量增加而呈线性增加（表1）。多次给药后，考格列汀在体内没有蓄积[1]。物质平衡研究显示，经肾的尿排泄是考格列汀的主要排泄途径，粪便是次要排泄途径[2]。

图2. 健康受试者SAD研究：考格列汀半衰期超100小时

表1. T2DM患者MAD研究：各剂量组考格列汀单次（首剂）或多次（末剂）口服给药后PK参数总结

PD特征

考格列汀能够实现更持久的DPP-4抑制。在Ⅰ期健康受试者的SAD研究中，考格列汀（25~150 mg）给药14天后，DPP-4抑制率仍能达到80%以上。Ⅱa期糖尿病患者的MAD研究中，按照两周一次的给药频率，考格列汀10 mg、25 mg及50 mg剂量组的DPP-4抑制率均在80%以上（图3）[1]。

图3. 糖尿病患者MAD研究：考格列汀持久抑制DPP-4

降低HbA1c

Ⅱa期研究中，T2DM患者应用考格列汀10 mg、25 mg及50 mg治疗12周，HbA1c降幅约1.0%，基本都能实现降糖达标（HbA1c<7%）[1]。Ⅲ期临床研究显示，考格列汀10 mg、25 mg单药治疗24周，有效降低HbA1c超过0.9%，显著优于安慰剂组（HbA1c降幅0.33%）；联合二甲双胍时，每两周一次考格列汀10 mg或25 mg与每日一次利格列汀降糖疗效相当[3,4]。

四、考格列汀在肝肾功能不全患者中无需调整剂量，且药物相互作用少

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肝肾功能不全患者不增加药物暴露，无需调整考格列汀剂量

刘宏忠教授：在不同程度肾功能不全患者中的PK/PD研究显示，考格列汀暴露水平与肾功能不全严重程度没有明显相关性（图4）；肾清除率随着肾功能损伤程度增加有一定降低趋势，但重度肾功能不全和终末期肾功能衰竭组的肾清除率基本相似。肾损伤程度对考格列汀的DPP-4抑制率基本无影响。而且，该药安全性和耐受性良好，不良事件发生率没有随着肾功能受损严重程度的增加而增加[5]。这些结果支持，肾功能不全患者无需调整考格列汀给药剂量。

图4. 肾功能不全患者的考格列汀暴露量未增加

群体药代动力学研究结果显示，在轻度肝功能不全与肝功能正常的T2DM患者中，考格列汀稳态暴露量无明显差异（表2）。物质平衡与生物转化研究表明，考格列汀在体内基本以原形形式存在，肝脏代谢贡献较低[2]。因此，我们可以认为，肝功能损害不会导致考格列汀达到不安全暴露水平，肝功能不全患者也无需调整考格列汀的给药剂量。

表2. 轻度肝损伤与肝功能正常的T2DM患者稳态暴露量无差异

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考格列汀药物相互作用少，联合用药更安全

张晨博士：从现有数据来看，考格列汀对CYP酶主要亚型无影响（表3），在临床上发生代谢酶或者转运体介导的药物相互作用风险比较低，联合用药更安全。例如，合并使用他汀类药物对考格列汀PK特征无显著影响，两者联用时无需考虑PK相互作用，不必调整考格列汀剂量。

表3. 考格列汀药物相互作用少

五、展望未来：超长效DPP-4i双周制剂药理学优势带来临床获益，前景可期

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已于2023年1月底受理了考格列汀（倍长平®）的上市申请，结果令人期待。在采访最后，两位教授对该药的临床前景进行展望。刘宏忠教授总结了考格列汀的药理学优势，指出其半衰期很长，超过100小时，单次口服考格列汀片2周以后，DPP-4抑制率仍在80%以上。可以明确地说，这是一类超长效DPP-4i，按双周用药一次的给药频率，可维持稳定的有效血药浓度，从而维持稳定的降糖效果。而且，肝肾功能不全的患者无需调整给药剂量。基于这些药理学特点，可以预期，考格列汀上市后将有助于简化T2DM患者治疗方案，改善依从性以及临床结局，从而帮助节省总体医疗支出，改善治疗满意度，并提高生活质量。

张晨博士表示，作为研发团队成员，希望考格列汀能为广大T2DM患者提供一种新的治疗手段，以获得更佳的治疗依从性和生活质量，带来更平稳的血糖控制效果，更好地延缓疾病进展、改善结局。

下期大咖对话预告

在下期大咖对话中，我们将邀请考格列汀Ⅲ期临床研究的主要研究者与海思科药物研发专家进行对话，从临床角度探讨开发新一代超长效DPP-4i双周制剂的实际意义，并介绍考格列汀在Ⅲ期临床试验中的有效性和安全性。请持续关注哦！

参考文献：

1. Nan Bai, et al. Diabetes Ther. 2024; 15(1): 183-199.

2. Bian YC, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 22. doi: 10.1111/dom.15605. Online ahead of print.

3. LINONG JI, et al. Diabetes. 20 June 2023; 72 (Suppl_1): 55-OR.

4. Q Ren, L Ji, L Li, et al. EASD Annual Meeting 2023.

5. Shi D, et al. Clin Pharmacokinet. 2024; 6(63): 227-239.