肺癌耐药治疗有一句口诀：一看、二检、三选择，可以帮助肺癌患者找到后续治疗方案的“指南针”。甚至可以提前发现耐药“苗头”！可惜不少觅友都不知道…… 没关系，今天觅健科普君来详细教学了！ 01 一看：看“症状” 在治疗初期，症状通常会有显著改善。 然而，当咳嗽、气短等原有症状不减反增，或突发胸痛、背痛、头痛、眩晕、腰痛等症状时，应提高警惕。特别是在使用靶向药物约一年后，出现类似症状，很可能预示着耐药的发生产生。 当然，咳嗽反复并非必然代表耐药，还可能由呼吸道感染、感冒、肺炎等常见病症引起，特别是在寒冷季节，这些疾病易于流行。 因此，一旦上述症状出现，患者不应擅自停药，而应及时咨询专业医生，获取准确评估。 02 二检：检“基因” 到医院就诊后，大家可以通过影像学检查、血液检查等综合判断是否耐药。 肺部CT和胸部CT扫描以监测肺内病灶的大小变化及新病灶的出现。同时，留意转移病灶也很重要，如通过超声检查淋巴结转移情况：有头部不适则采用高敏感度的MRI排查颅内转移，有肝脏不适则优先选用肝脏MRI检查。 除影像学检查外，定期监测血液肿瘤标志物尤为关键，其动态变化趋势有助于判断病情进展或治疗效果。 一旦各项检查提示病情改变，接下来的核心环节便是二次基因检测，包括组织活检和血液检测。 初次基因检测虽能指导靶向药物的选用，但病情发展时的二次基因检测至关重要，因为它可能揭示新的治疗靶点，使得患者在耐药后仍有机会转向其他靶向药物，进而延续良好的治疗效果。 03 三选择：选择“治疗方案” 治疗策略的选择基于全面的检查结果，特别是二次基因检测数据，以定制最适合患者的治疗方案。因此，当觅友们遇到耐药情况时，切忌盲目停药或随意更换新一代靶向药，否则不仅徒耗金钱，更会延误宝贵的治疗时机。 结合指南，觅健科普君也整理了不同靶点耐药后的情况[1]： EGFR突变 寡进展或CNS进展指局部孤立病灶进展或中枢神经系统病灶进展；广泛进展指全身或多部位病灶显著进展。 目前，国内获批上市的EGFR-TKI有： 一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 二代：阿法替尼、达克替尼 三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼 一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为寡进展型、广泛进展型。 1）若为寡进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗±局部治疗。 2）若为广泛进展型，一代/二代TKI耐药后推荐二次活组织检查检测T790M突变状态：T790M阳性者，推荐三代EGFR-TKI（如：奥希替尼）；T790M阴性者，推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗。 ALK突变 目前，国内获批上市的ALK-TKI有： 一代：克唑替尼 二代：塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、阿来替尼、伊鲁阿克 三代：劳拉替尼 一线使用ALK-TKI后疾病进展患者，基于寡进展型或广泛进展类型选择治疗方案： 1） 一线治疗后寡进展，推荐再次活检明确耐药机制选择二代/三代TKI治疗；也可继续原TKI治疗+局部治疗。 2） 一线治疗后广泛进展，推荐再次活检明确耐药机制选择二代/三代TKI治疗；也可以考虑二代药物互换。 3） 再次进展，参照无驱动基因晚期肺癌治疗。 ROS1突变 由于ROS1融合与ALK融合在空间结构上相似，所以很多对ALK有效的靶向药对ROS1也有效。 1） 一线治疗后寡进展，推荐再活检明确耐药机制；也可用原TKI治疗+局部治疗。 2） 一线治疗后寡进展，可考虑含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗 （非鳞癌）+局部治疗。 3） 一线治疗后广泛进展，推荐含铂双药化疗+局部治疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）。 4） 一线治疗后广泛进展，可考虑进入临床研究。 5） 二线再次进展，可参照无驱动基因晚期肺癌治疗。 MET突变 针对MET基因突变的非小细胞肺癌患者人群，目前可用的靶向药包括：克唑替尼、赛沃替尼、谷美替尼、卡马替尼、特泊替尼等。 随着靶向药物的发展，MET基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药的原因。在临床治疗层面，经常会出现在EGFR基因阳性的患者中，主要就是导致靶向治疗耐药，解决这种情况的理想对策就是进行EGFR靶向药和MET靶向药的联合治疗。 BRAF突变 对于BRAF突变，达拉非尼+曲美替尼方案已获国内权威指南推荐，用于BRAF V600突变晚期NSCLC一线治疗。 在临床II期试验中，达拉非尼+曲美替尼方案一线治疗的客观缓解率（ORR）达到63.9%，患者中位PFS超过10个月，中位OS为17.3个月，5年生存率也达到22%[2]。 RET突变 研究表明，中国肺癌患者的RET基因融合突变率较低，仅为1%-2%，但是，由于中国的肺癌患病群体基数较大，因而该类患者在临床中并不少见。 在检查中常常发现RET基因的融合突变出现在年轻、不吸烟的肺癌患者群体中。 RET融合阳性患者一线治疗： 1）参照无驱动基因晚期肺癌一线治疗。 2）可考虑使用：普拉替尼、Selpercartinib （存在争议但推荐）。 RET融合阳性患者后线治疗： 1） 一线使用靶向药物，进展后参照无驱动基因晚期肺癌治疗。2） 一线未使用靶向药物，建议使用：普拉替尼，其他可考虑：Selpercartinib（存在争议但推荐）。 KRAS突变 KRAS基因是RAS家族中的一种原癌基因，90%的突变位点几乎都集中在2号外显子的第12位密码子上。 肺腺癌患者中KRAS突变的比例约为25%，肺鳞癌患者中KRAS基因突变的比例为5%。但目前，国内尚无针对KRAS突变的靶向药获批。 写在最后 锦州医科大学附属第一医院肿瘤内科李华教授表示： 耐药并非个体运气不佳，而是所有靶向药都可能面临的问题，因此我们需要理性对待。首要任务是调整心态，保持乐观和平和，聚焦生活中美好的事物，以此心态应对每次检查和病情变化。许多病友都能实现带瘤长期生存，这就需要我们积极乐观，与亲友敞开心扉交流，共享正能量，一同抗击癌症。 除了亲友，也要与信赖的医生保持密切沟通，抗癌路上，既有亲友支持，更有医生保驾护航。总之，首要任务是正确面对耐药问题，保持平和心态，共同应对挑战。 最后，觅友们再跟觅健科普君一起复习一下口诀吧： “耐药后怎么办？” “一看、二检、三选择！” 参考文献： [1]2022 CACA指南. [2]Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC:updated 5-year survival rates and genomic analysis. J Thorac Oncol 2022;17:103-15.