在抗击肺癌的过程中，患者和家属们要爬过一座座高山，渡过一道道难关，才能为自己赢得更长的生存时间。其中不乏有些幸运儿，能够借助科技的力量，让这些难关变得简单。就比如EGFR阳性的患者，他们能够凭借手里的武器（靶向药物）过五关斩六将，从而实现更长生存。

图片来源：觅健

你看，从一代到三代，有这么多EGFR靶向药物供大家选择。

但斩着斩着，时间一长，发现刀钝了！靶向药物常常会有耐药的一天，这时候我们就又会如临大敌，陷入紧张、焦虑的状态。但实际上，还有一些“武器”正在研发中，大家一定要挺一挺，等到新武器的出现！

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先了解耐药表现及原因，

别动不动就怀疑自己耐药了

最新版的肺癌诊疗指南[1] 中将药物发生耐药后的疾病进展分为三种类型，分别是：寡进展、中枢神经系统进展、广泛进展。

寡进展：指的是在接受治疗后，只有少数病灶发生进展，而其它病灶保持稳定或有所改善的情况；

中枢神经系统（CNS）进展：指的是中枢神经系统的病灶进展；（通常情况下是指脑部的进展，比如出现了脑部转移，发现了脑部的病灶等）

广泛进展：指全身或多部位病灶显著进展；（比如淋巴转移、骨转移、其他部位发现癌细胞等）

这样我们就有一个清楚的认识，原来考虑耐药、进展也分不同的程度！这些程度不能只依靠体感、症状来判断，需要进行专业的评估才能得出耐药结论。

由于肿瘤细胞特别容易适应新环境，并且很容易发生基因突变，所以耐药是不可避免的。但耐药机制我们已经摸出了一些门道，目前被研究出来的耐药机制有三种：在靶耐药、脱靶耐药、转化表型，当然还有一些原因未明的耐药。

在靶耐药：指EGFR通路获得性耐药，也就是说原来的靶点失效了，路走不通了；

脱靶耐药：指旁路激活途径，也就是肿瘤突变开辟了一条新路，原来的靶点药物控制不住它了；

转化表型：指腺癌会向鳞癌、小细胞癌或多形性癌等表型转化，相当于肿瘤换了一件马甲，变样子了；

图：第三代EGFR-TKI的耐药机制

虽然耐药不可避免，但兵来将挡，水来土掩，我们总能找到新的武器来对抗耐药。

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对抗耐药新武器：埃万妥单抗

根据加拿大玛格丽特公主癌症中心的报告[2]，Amivantamab（埃万妥单抗）在EGFR突变的、治疗耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，客观缓解率更好，生存期改善方面则更突出，且有良好的安全性。

图：埃万妥单抗

埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，意味着它可以同时结合两种不同的靶点，从而阻断癌细胞的生长和扩散。同时，埃万妥单抗还可以引导免疫系统识别并攻击肿瘤细胞，增强抗肿瘤的免疫反应。

图：埃万妥单抗作用机制、参考文献[3]

2024 年 3 月 1 日，FDA批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。FDA同时常规批准了埃万妥单抗用于既往含铂化疗期间或之后出现疾病进展的、携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（此项批准既往获得过加速批准）。

2024 年 1月16日，强生递交的埃万妥单抗注射液、甲磺酸兰泽替尼片的上市申请获CDE受理，有网友推测，此次申报的适应症为：埃万妥单抗联合兰泽替尼及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌。

确实近年来，EGFR突变非小细胞肺癌的治疗领域里，埃万妥单抗和拉泽替尼的组合成了大家关注的焦点。拉泽替尼是一种由韩国柳韩洋行研发的第三代靶向药物。

在2024年ASCO年会上，我们看到了很多关于埃万妥单抗和拉泽替尼联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的重要研究成果，这些都证实了这种药物组合在治疗肺癌方面的巨大潜力，为患者带来了更多的治疗方法和希望。

03

埃万妥单抗联合拉泽替尼延长了耐药患者的总生存期

在国际学术期刊《J Clin Oncol》刊登了一项研究，主要研究当患者使用奥希替尼、铂类化疗都耐药后，使用埃万妥单抗联合拉泽替尼的效果，结果表明：埃万妥单抗联合拉泽替尼延长了耐药患者的总生存期[4]。

更有意思的是，实验组把患者分为两组，区别是埃万妥单抗用药的方式不同，一组是静脉输注，而另外一组则是皮下注射，我们看看相关的治疗效果。

1、疗效结果：

客观缓解率（ORR）：皮下组为30%，静脉组为33%。

中位无进展生存期（PFS）：皮下组为6.1个月，静脉组为4.3个月，皮下组显著优于静脉组。

2、研究设计：

这个研究入组的病人数量不少，共计418名晚期非小细胞肺腺癌被纳入了研究，这些患者都是用奥希替尼和铂类化疗后病情进展。

患者进行随机分组：

206名患者为皮下注射埃万妥单抗212名患者选择静脉输注埃万妥单抗，同时使用靶向药拉泽替尼

主要是研究联合用药的客观缓解率、无进展生存期和总生存期等数据。

图：埃万妥单抗输注的两种方式的治疗应答，参考文献[5]

图：两种治疗方式的无进展生存期（PFS）、参考文献[6] （绿色为静脉注射；黄色为皮下注射）

总体的治疗数据还不错，如上面的图示，皮下组和静脉组的治疗应答率分别是30%和33%，两组患者的中位无进展生存期分别是6.1个月和4.3个月，无进展生存期方面皮下组显著长于静脉组。

3、副作用和给药时间：

输液相关反应：皮下注射组为13%，静脉输注组为66%。静脉血栓栓塞比例：皮下组为9%，静脉组为14%。给药时间：静脉输注埃万妥单抗需要5个小时，而皮下注射仅需4.8分钟，显著减少了给药时间。给药时间直接缩短了60多倍！

4、分析：

对于已经对奥希替尼、铂类化疗都耐药的患者来说，皮下注射埃万妥单抗联合拉泽替尼和静脉注射都有不错的疗效，都延长了耐药患者的总生存期。

另外还值得我们关注的是，皮下注射治的不良反应发生率较低，这意味着患者因不良反应而停止或减少药物剂量的可能性较小。此外，患者整个治疗过程从原来的5小时缩短到了仅需4.8分钟，这样一来，很多患者可能就不需要住院治疗，在门诊就可以把药打了，更加方便。

结语

你看，我们又等来了新的武器。埃万妥单抗正为耐药患者带来新的曙光，它与拉泽替尼的联合应用，在延长耐药患者总生存期方面展现出巨大潜力。我们相信一定还有埃万妥单抗2号、埃万妥单抗3号，还有源源不断的希望在等着我们。

参考文献

[1] 中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）[J].中华医学杂志,2023,103(27):2037-2074.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230510-00767.

[2]Natasha B. Leighl et al., Subcutaneous amivantamab vs intravenous amivantamab, both in combination with lazertinib, in refractory EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results, including overall survival (OS), from the global, phase 3, randomized controlled PALOMA-3 trial.. JCO 42, LBA8505-LBA8505(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8505

[3] Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study

[4]Girard N, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment in EGFR exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): primary results from PAPILLON, a randomized phase 3 global study. ESMO Congress 2023, LBA5

[5]Subcutaneous versus Intravenous Amivantamab,both in Combination with Lazertinib,in RefractoryEGFR-mutated NSCLC: Primary Results from thePhase 3 PALOMA-3 Study

[6] Subcutaneous versus Intravenous Amivantamab,both in Combination with Lazertinib,in RefractoryEGFR-mutated NSCLC: Primary Results from thePhase 3 PALOMA-3 Study