肝细胞癌新辅助治疗研究进展

作者：匡铭

文章来源：中华消化外科杂志, 2023, 22(2)

摘要

近年来以靶向、免疫治疗为代表的系统治疗和以血管介入为代表的局部治疗发展迅速，显著提高了中晚期肝细胞癌治疗效果，并极大推动了肝细胞癌新辅助治疗的发展。肝细胞癌新辅助治疗主要目的为缩小肿瘤体积、降低手术难度和减少术后复发，但存在肿瘤进展、丧失手术机会等潜在风险。目前多数专家认为中国肝癌分期为Ⅱb、Ⅲa期患者是新辅助治疗的目标人群，但由于缺乏高质量循证医学证据，建议经过多学科讨论后谨慎应用。同时，新辅助治疗应尽量选择治疗起效快、不良反应小、客观缓解率高、疾病进展概率小的治疗方案。笔者期待新辅助治疗能够进一步改善肝细胞癌患者的预后，为肝细胞癌临床实践提供更多选择。

肝细胞癌是我国排名第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》整合肝癌诊断与治疗领域最新研究成果和经验，是规范和指引我国肝癌日常诊断与治疗、实现《“健康中国2030”规划纲要》中总体癌症五年生存率提高15%目标的重要一环。手术和肝移植是指南推荐的肝癌患者获得长期生存的主要手段，然而，我国肝癌患者手术切除率<30%，总体五年生存率仅为18%，而且即使获得根治性手术切除，术后5年复发率也高达70%，预后较差。如何提高肝癌手术切除率和降低术后复发率，对于实现《“健康中国2030”规划纲要》的目标至关重要。近年来，非手术治疗如局部治疗［TACE、经肝动脉灌注化疗术（hepatic arterial infusion chemo-therapy，HAIC）、放疗等］和系统治疗（靶向、免疫治疗）均取得显著成果，为探索肝癌的新型诊断与治疗模式提供理论和实践基础。利用非手术治疗方式开展手术前后辅助、新辅助转化治疗是降低肝癌复发率、提高疗效的有效方式，也是目前研究热点。笔者就肝细胞癌新辅助治疗的进展进行论述。

一、肝细胞癌新辅助治疗的概述

新辅助治疗是指在手术前通过系统和（或）局部治疗等多种手段缩小肿瘤，进而降低手术难度、减少术后复发风险而采取的治疗模式，其针对的目标人群是能够手术切除的患者。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》和《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》均指出：对于可以切除的中晚期肝癌（中国肝癌分期Ⅱb、Ⅲa期），可以尝试进行新辅助治疗。对于分期更早的肝癌（中国肝癌分期Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期或BCLC A期）患者，国内外目前已经有较多新辅助治疗临床试验正在开展，疗效尚待证实。

肝癌新辅助治疗可能带来以下益处：（1）能够降低肿瘤负荷，缩小肝切除范围，从而减少术后并发症。（2）各种新辅助治疗手段（靶向、免疫、消融、TACE等）都会造成肿瘤细胞部分甚至大范围坏死，在体内释放肿瘤抗原，提早激活高效、持久的特异性抗肿瘤免疫，可以有效清除循环肿瘤细胞和微转移灶。（3）通常新辅助治疗周期为2~4个月，如果在此期间肿瘤显著进展，说明肿瘤生物学恶性程度较高，对所采用的新辅助治疗手段不敏感，术后复发也不适用于此治疗方案，因此，起到了筛选作用。但是，新辅助治疗也存在如下问题：（1）部分患者有因药物不良反应、肿瘤进展，或发生治疗相关严重不良反应而最终失去手术治疗机会。（2）治疗效果不明显，延误初始治疗时间。

二、肝细胞癌新辅助治疗的现状

目前肝癌新辅助治疗的方案主要集中在介入、放射、靶向和免疫治疗。

（一）介入治疗

经动脉介入治疗是中晚期肝癌有效的局部治疗方式，目前临床常用的方式有TACE、HAIC及经肝动脉放射栓塞术（transarterial radioembolization，TARE）。

尽管前期荟萃分析结果显示：术前TACE对改善可切除肝癌患者生存率没有显著影响。但1项针对1 725例患者的回顾性研究结果显示：对于可切除肝细胞癌（包括小肝细胞癌），接受有效新辅助TACE治疗后可获得56.8%的5年无病生存率，优于单独行手术切除患者。1项单中心RCT结果显示：73例接受肝移植的患者中，21例初诊时超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受肝移植，随访发现其总生存时间与米兰标准内的肝移植患者相似。另1项RCT结果显示：TACE为初始不可切除肝癌患者创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益。

1项纳入831例我国肝癌患者的回顾性研究结果显示：82例经TACE治疗后获得部分缓解的患者行手术切除较继续保守治疗患者有更长的总生存时间（49个月比31个月，P=0.027），且五年生存率（26%比10%）显著提高。Li等分析TACE联合HAIC治疗初始不可手术切除的肝细胞癌患者数据，其中肿瘤长径≥10 cm的患者占56.1%，结果显示：联合治疗方案的转化率高于单纯TACE治疗（48.8%比9.5%，P<0.01）。此外，将经载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）作为新辅助治疗的研究结果显示：初期有效率达59.4%，成功降期患者有更好的生存获益。

1项前瞻性队列研究（200例）结果显示：最初超过米兰标准的肝细胞癌患者接受新辅助DEB-TACE治疗后，移植后五年生存率和无复发率与米兰标准内的患者相同。但关于肝细胞癌患者肝移植前行新辅助TACE的治疗效果和并发症方面，尚没有足够证据支持DEB-TACE优于传统TACE。TACE在新辅助治疗中的作用已获广泛认可，但仍不可忽视TACE带来的潜在肝损害及其影响新辅助治疗后肝切除手术安全性的可能。目前，可通过更精细化的TACE方式或联合系统治疗提高治疗有效率。

近年来我国学者使用FOLFOX方案的HAIC治疗中晚期肝癌取得进展，发现手术前应用HAIC治疗有助于延长患者生存时间，也推荐其作为新辅助治疗手段进行探索。我国1项Ⅲ期临床试验采用新辅助HAIC治疗超过米兰标准的BCLC A或B期肝癌患者，改良实体肿瘤疗效评价标准评估完全缓解率为10.1%，客观缓解率为63.6%，与直接切除组（100例）比较，新辅助HAIC组（99例）患者总生存率和无进展生存时间均有明显改善（3年总生存率为63.5%比46.3%，无进展生存时间为14.1个月比8.9个月），而两组患者无复发生存时间比较，差异无统计学意义。

另1项回顾性研究显示：新辅助HAIC可降低肝癌高危患者的手术后复发风险，并有效提高患者生存率；新辅助HAIC组和直接手术切除组患者1、3、5年无病生存率分别为100.0%、78.6%、78.6%和65.8%、33.7%、26.6%，1、3、5年总生存率分别为100.0%、100.0%、100.0%和91.7%、77.8%、55.3%。此外，也有RCT结果显示：RFA术前行HAIC治疗，虽然不能显著降低早期肝癌患者的复发率，但能够预防术后远处复发。另1项多中心RCT结果显示：HAIC治疗合并门静脉癌栓的肝癌患者，其客观缓解率明显高于索拉非尼单药治疗（改良实体肿瘤疗效评价标准，27.6%比3.4%，P =0.001）。同时，HAIC可以防止下腔静脉癌栓进展，因此，在手术切除前行HAIC治疗合并下腔静脉癌栓的肝癌患者，与未行HAIC比较，前者预后更优（中位总生存时间为未达到比8.3个月）。

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