研究小组发现，侧隔膜 (LS) 神经元在利拉鲁肽对小鼠的厌食和减肥作用中起着至关重要的作用，表明 LS 中的 GLP-1 受体介导了这种反应。他们的发现为调节食物摄入的神经机制提供了新见解，并为治疗肥胖症提出了新策略。
一项研究发现了侧隔神经元在减肥药物利拉鲁肽的作用中发挥的关键作用，为肥胖症治疗提供了新的见解。
中国科学院深圳先进技术研究院朱英杰教授领导的研究小组发现了侧隔（LS）神经元在介导减肥药物利拉鲁肽对小鼠的厌食和减肥作用中的关键作用。
该研究最近发表在《临床研究杂志》上。
肥胖是全球十大慢性疾病之一，引发一系列健康问题，增加医疗负担。减肥药物已被证明比改变生活方式和节食更有效，风险和副作用也比手术更少。自 2014 年以来，GLP-1 受体激动剂已成为一类突破性药物，在有效性和安全性方面均远远优于其他减肥药物。它们有成为下一代“重磅”药物的趋势，特别是在糖尿病管理和减肥领域。
GLP-1 和利拉鲁肽的作用机制胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种由胰高血糖素原基因 (GCG) 编码的肠促胰岛素激素，主要由肠道 L 细胞和脑干中的一组神经元分泌。其作用通过 GLP-1 受体 (GLP-1R) 介导，GLP-1 受体是一类广泛表达于外周和中枢神经系统的 BG 蛋白偶联受体。
LSGLP-1R神经元在介导利拉鲁肽对小鼠的厌食和减肥作用中的作用总结。图片来源：朱英杰
利拉鲁肽是一种短效 GLP-1R 激动剂，可减少食欲并减缓胃排空，使其成为市场上第一个基于 GLP-1 的减肥药。尽管 GLP-1R 在大脑中广泛表达，但其激动剂调节食物摄入量和体重的精确神经机制仍不清楚。
本研究发现GLP-1受体（GLP-1Rs）在背侧LS中大量表达，利拉鲁肽强烈激活了该区域的GLP-1R阳性（LS GLP-1R）神经元。敲低LS中的GLP-1Rs会减弱利拉鲁肽的摄食抑制和减重效果，而针对性敲低下丘脑区域，例如下丘脑室旁核（PVN）和下丘脑弓状核（Arc），则无法复制这种效果。这表明LS中的GLP-1Rs介导了利拉鲁肽的厌食作用。
神经活动和行为影响此外，研究人员还利用光纤光度测定法研究了自由活动小鼠自然进食过程中 LS GLP-1R神经元的内在活性。他们观察到，在开始进食时，Ca 2+信号显著下降，这种现象在整个进食期间持续，并在进食结束后恢复到基线水平。这些神经元的激活会抑制进食并减轻体重，类似于利拉鲁肽的效果。相反，这些神经元的失活会大大削弱利拉鲁肽的厌食和减肥功效。
该研究对摄食行为的神经机制提供了宝贵的见解，为治疗饮食失调和肥胖症的新策略以及进一步探索GLP-1信号通路铺平了道路。
参考文献：“外侧隔膜中的 GLP-1R 阳性神经元介导利拉鲁肽对小鼠的厌食和减肥作用”，作者：Zijun Chen、Xiaofei Deng、Cuijie Shi、Haiyang Jing、Yu Tian、Jiafengzhong、Gaowei Chen、Yunlong Xu ，Yixiao Luo 和 Yingjie Zhu，2024 年 9 月 3 日，临床研究杂志。DOI：10.1172/JCI178239
来源：中国科学院深圳先进技术研究院
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