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中国是全世界痴呆症患者数量最多的国家，而且预计在未来还将持续增加。在痴呆症和年龄相关认知障碍中，最大的遗传风险因素就是APOE基因型，APOE ε4等位基因携带者表现出明显更高的早期β淀粉样蛋白（Aβ）积累，反之，ε2等位基因与较低的Aβ积累有关。
APOE基因型和对认知功能的影响可能因性别和种族而异，例如ε4等位基因在黑人中更常见，但它与阿尔茨海默病风险的相关性在非西班牙裔白人中更强，而ε2等位基因的保护作用显示出不一致的性别特异性，有的研究表明在非西班牙裔白人男性中具有保护作用，有的则是在白人女性和黑人男性中。
然而，迄今为止还缺少在东亚老年人中进行的，探索APOE基因型与认知功能之间关联的大规模纵向研究，尤其是针对APOE ε2。
在今天的Alzheimer’s & Dementia杂志上，北京大学医学部副研究员姚尧带领的团队发表最新研究成果，他们发现，中国65岁及以上老年人中，APOE ε4携带者从认知健康转变为认知受损的风险升高27%，而ε2携带者从认知健康转变为死亡的风险下降12%。健康的生活方式显示出对认知的显著保护作用，能够延长认知健康预期寿命，并且影响高于APOE基因型[1]。
这项研究使用了中国健康长寿纵向调查（CLHLS）中65岁及以上的参与者数据。CLHLS是一项具有全国代表性的、正在进行的针对中国老年人的纵向队列研究，于1998年启动，每2-3年进行一次随访，至今已完成9次全国调查，纳入的人群涵盖中国大陆地区31个省份中的22个，能够代表大约85%的中国65岁及以上老年人。
本次分析包含6448名参与者，其中49.1%为女性，平均年龄为81.9岁，54.6%未接受过学校教育，65.9%生活在农村，82.6%与家庭成员居住在一起。4386名参与者为APOE ε3/ε3基因型，913名为ε2携带者，1149名为ε4携带者。
研究人员调查了5个与认知功能有广泛关联的健康生活方式，包括目前不吸烟、不饮酒（均需保持10年以上）、有理想的饮食习惯、积极锻炼身体，以及积极参与认知活动（阅读报纸或书籍、打牌或打麻将、参加有组织的社交活动，以及拜访亲戚或朋友，每周至少参与2次）。有4或5种、2或3种以及0或1种健康生活方式的比例分别为18.9%、63.6%和17.5%。
与APOE ε3/ε3基因型的参与者相比，ε4携带者在15年的随访中从认知健康转变为认知受损的风险升高27%，而ε2携带者从认知健康转变为死亡的风险降低12%。与具有0或1种健康生活方式的参与者相比，具有4或5种的从认知健康转变为认知受损的风险下降27%，从认知健康转变为死亡的风险下降43%，从认知受损转变为死亡的风险下降63%。
APOE基因型和健康生活方式与认知状态转变的关联
APOE基因型和健康生活方式之间的相互作用分析显示，保持4或5种健康生活方式的获益在各APOE基因型之间是相似的，健康生活方式和APOE基因型之间没有显著的相互作用。
考虑到男性和女性在预期寿命和晚年认知方面的差异，研究人员也探索了APOE基因型和健康生活方式与预期寿命的性别特异性关联。
无论是根据APOE基因型还是健康生活方式进行分组，女性在65岁时的预期寿命都更长，认知健康和认知受损的都是。APOE ε2携带者在两性中，维持总预期寿命中认知健康的比例较高。
按照APOE基因型和健康生活方式分组，男性和女性在65岁时的预期寿命（蓝：认知健康；橙：认知受损）
与APOE ε3/ε3基因型的参与者相比，ε2男性携带者的认知健康预期寿命增加0.76年，认知受损预期寿命增加0.05年，而ε4男性携带者分别下降0.39年和增加0.03年。ε2女性携带者分别增加0.33年和0.01年，ε4女性携带者分别下降0.61年和增加0.04年。
健康生活方式在两性中均能够增加认知健康和认知受损预期寿命，与具有0或1种健康生活方式的参与者相比，具有4或5种的男性参与者认知健康预期寿命增加4.78年，认知受损预期寿命增加0.08 年，女性分别增加5.26年和0.43年。
健康生活方式对认知相关预期寿命的影响高于APOE基因型，在所有的APOE基因型亚组中都显示出相似的结果。
对于男性APOE ε3/ε3基因型参与者，与具有0或1种健康生活方式相比，具有4或5种的认知健康预期寿命增加5.51年，认知受损预期寿命增加0.20年，ε2携带者分别增加5.69年和0.25年，ε4携带者为5.55年和0.20年。
对于女性APOE ε3/ε3基因型参与者，具有4或5种健康生活方式的认知健康预期寿命增加5.80年，认知受损预期寿命增加0.55年，ε2携带者为5.90年和0.64年，ε4携带者为5.85年和0.55年。
APOE基因型和健康生活方式结合时，男性和女性在65岁时的预期寿命（蓝：认知健康；橙：认知受损）
综上所述，研究结果提供了中国老年人中不同APOE基因型和生活方式在认知状态和认知相关预期寿命中的作用，强调了健康的生活方式对认知状态转变的积极影响，以及健康的生活方式对认知状态和相关预期寿命的影响超过APOE遗传因素。因此，无论APOE基因型如何，坚持健康的生活方式都能够显著延迟认知受损的发生并延长认知健康者的预期寿命。
参考文献：
[1] Longbing Ren, Fan Hu, Sebastian Walsh, et al. Healthy lifestyle factors outweigh influence of APOE genetic risk on extending cognitively healthy life expectancy among Chinese older adults: evidence from a nationwide cohort study. Alzheimer’s Dement. 2025; 21: e70090.
本文作者丨应雨妍
