6月13-16日，年欧洲血液学协会年会（EHA ）在西班牙马德里隆重召开，备受瞩目的新型SYK抑制剂索乐匹尼布关键性临床Ⅲ期ESLIM-01研究入选本次大会口头报告，并且ESLIM-01研究结果全文也同期在《柳叶刀·血液学》（Lancet Hematology）重磅发布。作为该研究的联合主要研究者及科学指导委员会成员，华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授接受专访，畅谈了ITP领域发展状况、ESLIM-01研究亮点及其对ITP患者的重要实践意义。

胡豫 教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院 院长

华中科技大学血液病学研究所 所长

中华医学会血液学分会候任主委(血栓与止血学组组长)

中华医学会内科学分会 副主委

中国医师协会血液科医师分会 副会长

中国病理生理学会实验血液学会 副主委

国际血栓与止血学会教育委员会委员

湖北省医学会血液病分会主委

Q1

免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，请您简述其发病机制、主要特点和治疗策略是什么？

胡豫教授：

ITP是一种临床上最为常见的以血小板免疫破坏和血小板生成减少为特征的自身免疫性出血性疾病。其发生主要存在两方面原因：一是机体失去对血小板自身抗原的耐受，导致免疫细胞异常激活和血小板自身抗体形成，使得血小板在外周循环中破坏增多；二是免疫介导损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板从而引发血小板生成减少【1】。流行病学数据显示，ITP患病率为每10万成人9.5例，约60%~70%的新诊断ITP患者最终会转成持续性或者慢性ITP【2】。

ITP的临床表现存在个体差异，除无症状血小板减少和皮肤黏膜出血外，严重内脏出血及致死性颅内出血均可发生。当前国内外指南中关于ITP的治疗策略主要为阻止血小板过度破坏和促血小板生成双管齐下。

Q2

近年来，ITP的治疗发展迅速，作为血液领域领军专家，请您分享一下当前ITP领域的诊疗现状和进展？

胡豫教授：

ITP难以治愈，迅速、安全、有效提高并维持血小板计数是改善ITP患者预后转归的重要措施，主要治疗药物有糖皮质激素、TPO(促血小板生成素)、TPO受体激动剂（TPO-RA）等。然而，ITP是一种异质性疾病，即使接受现有最佳治疗，仍治愈率较低；持续性及慢性ITP的治疗是个难题；部分激素治疗的ITP患者对激素依赖明显、容易复发，还有一些患者对现有治疗反应不足、收效甚微，因此亟需新治疗机制的药物。

近年来，随着对ITP发病机制的深入认识，新的治疗药物和临床试验不断涌现，如SYK抑制剂等，为ITP的治疗提供了新的选择。

Q3在血液领域尤其是ITP领域，对全新治疗靶点的挖掘意义重大，脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂是一类备受关注的新药，请您介绍一下SYK抑制剂的相关研究进展。

胡豫教授：

SYK最早由日本学者Taniguchi等从猪脾cDNA克隆出来，其编码蛋白为一种非受体型酪氨酸激酶，故被命名为脾酪氨酸激酶。研究发现SYK是广泛表达于造血细胞和免疫细胞中的一种非受体型蛋白酪氨酸激酶。在 B 细胞中， SYK参与了B细胞受体信号的传导，介导了自身反应性B细胞的活化、增值和分化，从而促进了抗自身抗体的产生。SYK于巨噬细胞中介导通过Fc受体识别并吞噬被自身抗体包被的血小板是ITP发病的关键【3】。因此，抑制SYK可有抑制吞噬作用和减少抗体产生的双重作用。作为在多种自身免疫病和血液肿瘤中很有潜力的新药靶标，SYK抑制剂的相关研究备受关注。

目前在ITP领域研究和应用的SYK抑制剂有福坦替尼（Fostamatinib）、索乐匹尼布（HMPL-523）等。第一代SYK抑制剂 Fostamatinib 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，治疗原发性慢性成人ITP。迄今为止，中国没有针对该靶点的药品获批上市。索乐匹尼布是由和黄医药（HUTCHMED）研发的一种小分子、口服给药、高选择性SYK抑制剂，其作用契合ITP的发病机制，可有效减少巨噬细胞对血小板的摄取破坏，减少B细胞产生的抗血小板抗体，从而进一步降低血小板破坏，提升血小板数量。该产品2022年1月被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种。索乐匹尼布治疗ITP的Ⅰb/Ⅱ期研究结果显示，索乐匹尼布为经治的ITP患者带来快速且持续的血小板计数改善，持续应答率为40%（在最近的6次双周访视中，至少4次的血小板计数≥50×10⁹/L），总体应答率达80%（至少1次血小板计数≥50×10⁹/L）。该研究结果已于2023年发表在《柳叶刀·血液学》【4】。在此研究数据的基础上，我们设计了临床Ⅲ期ESLIM-01研究，进一步验证乐匹尼布在更大样本的原发ITP患者中的疗效和安全性。

Q4有关新型SYK抑制剂索乐匹尼布的中国关键性临床Ⅲ期研究ESLIM-01结果已公布，作为主要研究者请您解析一下该研究的主要亮点及临床意义？

胡豫教授：

ESLIM-01是中国首项有关索乐匹尼布的多中心、随机、24周双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究【5,6】。该研究有如下亮点：

ESLIM-01研究是在亚洲ITP患者中进行的大规模的多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究；也是继TPO/TPO-RA成为2线ITP治疗推荐之后全球新靶点药物中针对慢性ITP的最大样本量（188例）的关键性研究。

ESLIM-01研究还包含了超过2年的长期用药和随访的设计，为未来药物的长期安全性和有效性提供相对充分的证据。

该研究获得的索乐匹尼布良好疗效和持久获益证据夯实了其治疗ITP的重要应用价值：

① 快速起效：ESLIM-01研究中索乐匹尼布组患者对治疗的血小板应答迅速，中位至应答时间8天。

② 有效率高且持续应答：ESLIM-01研究主要终点持续应答率48%，总体应答率达71%（持续应答率定义为在第14至24周之间的6次访视中的至少4次血小板计数≥50×10⁹/L的患者比例；总体应答率定义为至少1次血小板计数≥50×10⁹/L，非紧急治疗所致）。说明索乐匹尼布在ITP治疗中展现出卓越的疗效。

③ 慢性ITP不同亚组患者获益一致：ESLIM-01研究入组的是中位4线治疗的慢性ITP患者。对患者群进行更细的分组显示：既往接受TPO/TPO-RA治疗的亚组、既往接受大于等于4线治疗亚组以及既往接受抗CD20抗体治疗的亚组，与安慰剂相比索乐匹尼布组都有显著的持续应答率的改善（分别为 47% vs 0%；48% vs 0%；50% vs 0%）。这说明索乐匹尼布治疗在不同既往治疗方案或者治疗线数的患者中都能有明确的临床获益。

该研究获得了生活质量改善以及良好安全耐受性结果等信息：

① 明显改善生活质量：根据I-WISh调查，近一半ITP成年患者报告有疲劳焦虑等，严重影响患者的生活质量。ESLIM-01研究中的SF-36生活质量量表评估显示，双盲治疗期间索乐匹尼布组患者较安慰剂组身体功能（P=0.0346）和能量/疲劳（P=0.0340）评分显著改善；量表中8个维度中的另外4个（身体健康导致的角色限制、情绪问题导致的角色限制、情绪健康、一般健康状况）也显示持续改善的趋势。

② 降低紧急治疗比例、降低合并抗ITP治疗比例以及患者出血风险：本研究中，与安慰剂相比索乐匹尼布治疗也显著降低了患者的紧急治疗比例（22% vs 36%）以及减少了患者基线合并抗ITP治疗（降低率：27% vs 10%）。索乐匹尼布较安慰剂组还降低了患者的WHO出血评分。

综合而言，在该研究中索乐匹尼布治疗能够改善患者的生活质量、降低出血风险，从而也有助于提升患者的治疗依从性。

③ 安全耐受性好：ESLIM-01研究执行期间适逢新冠在中国大流行。而且安慰剂组在治疗12周时由于缺乏疗效而大部分提前出组，导致索乐匹尼布组和安慰剂组的中位药物暴露时间存在显著差异（24周vs 12周）。即便如此，索乐匹尼布和安慰剂≥3级的不良事件率相当，为25% vs 24%，可见索乐匹尼布治疗并未明显增加安全性问题。索乐匹尼布组常见的治疗期间不良事件(TEAE)为上呼吸道感染、COVID-19感染和血乳酸脱氢酶升高，大多数均为1~2级，可自行或经干预后恢复。而同类产品常见的不良事件，如腹泻、恶心呕吐和高血压事件在索乐匹尼布的治疗人群中发生率低，且研究中没有观察到血栓事件的发生。索乐匹尼布的耐受性和安全性良好。

总之，作为我国自主研发的首个SYK抑制剂，索乐匹尼布在ESLIM-01研究中显示的良好的持续应答率及总体应答率以及对生活质量的显著改善，有望为广大ITP患者提供全新的治疗选择，并期待其可以为患者带来更多临床益处。该研究证据的获得将有望改变ITP领域的治疗格局，并希望可以助力ITP的个体化、综合治疗，在临床诊疗中具有广阔前景。

参考文献：1. J ClinMed, 2017 Feb 9;6(2):16.2. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3: 3829-66.3. Bioorg Med Chem 2023; 96: 117514.4. Lancet Haematol 2023; 10: e406-e18.5.Renchi Yang.Efficacy And Safety Of The Syk Inhibitor Sovleplenib (HMPL.523)In Adult Patients With Primary Immune Thrombocytopenia Inchina(ESLIM-01):A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlledphase 3 Study.EHA 2024 Oral Presentation S316. 6.Yu Hu,Xiaofan Liu,Hu Zhou,et al.Efficacy and safety of sovleplenib (HMPL-523) in adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia in China (ESLIM-01): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Haematology, Online First, June 14,2024. 关于索乐匹尼布Ⅲ期研究ESLIM-01研究是和黄医药发起的一项在中国开展的索乐匹尼布用于治疗既往接受过至少一线标准治疗的成人原发免疫性血小板减少症患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。该项研究的其他详情可登录clinicaltrials.gov，检索注册号NCT05029635查看。本资料旨在促进医药信息的沟通和交流，而非广告宣传。