2024年9月25-29日，一年一度的中国肿瘤学盛会如期而至，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于厦门盛大召开。来自全国各地的肿瘤学专家学者共襄盛会，在进展盘点中总结成功经验，在交流互动中激发创新力量。

胸腺癌是一种罕见的恶性肿瘤，恶性程度高，治疗手段有限，未尽之需显著。大会期间，口服强效、高选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）德立替尼（AL3810）二线或后线治疗晚期复发或转移性胸腺癌的多中心Ⅱ期随机对照试验（RCT）AL3810-202研究（注册号：CTR20180996）结果重磅亮相，由Leading PI上海交通大学医学院附属胸科医院方文涛教授口头报告。

为此，本报特邀方文涛教授接受专访，立足晚期胸腺癌治疗现状，解读AL3810-202研究最新数据，展望德立替尼临床前景，分享罕见病研究经验。本文整理访谈精要如下，与读者共享前沿。

上海交通大学医学院附属胸科医院胸外科主任、肺癌外科主任

上海交通大学食管专病诊治中心主任、交通大学医学院博士导师

中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会名誉主任委员

中华胸心外科学会肺癌专家组委员

中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

中国医师协会胸外科分会常务委员及微创外科专家委员会副主任委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员

上海市医学会外科学组委员

同时担任国际肺癌研究会（IASLC）会员和胸部肿瘤分期委员会（SPFC）执行委员及多学科临床科学委员会委员、国际胸腺瘤研究会（ITMIG）执行委员会委员、国际食管疾病协会（ISDE）会员、欧洲胸心外科协会（EACTS）胸外科部执行委员会委员、美国胸心外科协会（AATS）会员、亚洲胸心血管外科协会（ASCVTS）胸外科部执行委员会委员。担任《Mediastinum》杂志主编、《Shanghai Chest》执行主编、《Journal of Thoracic Diseases》副主编和《Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》《Annals of Thoracic Surgery》《Frontiers in Surgery》《Chinese Medical Journal》《Gastroenterology Research》等SCI期刊编委、《中华外科杂志》《中华胸心血管外科杂志》《中国胸心血管外科临床杂志》等核心期刊编委。

Q1:您在本次CSCO大会中报告了德立替尼二线或后线治疗晚期胸腺癌的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究，请您简要介绍一下这项研究的背景和设计。

方文涛教授：胸腺癌是一种极其罕见的恶性肿瘤，通常发生在前纵隔区域，在胸腺肿瘤中仅约占15%，患者非常稀少，中国年新发病例数不到1000例。同时，与胸腺瘤相比，胸腺癌侵袭性更强、恶性程度更高，治疗棘手。对于晚期胸腺癌，一线治疗目前首选化疗，但化疗无效或进展的患者，后续治疗选择较为有限，未尽之需显著。由于胸腺癌其罕见性，全球范围内对这种疾病的认识和治疗方法的研究都相对不足。关于晚期胸腺癌的二线或后线治疗，既往多为小样本、单臂研究，尚无大样本RCT报道，亦无中国患者的相关数据。因此，无论于全球范围，抑或是中国，该领域的创新探索和高级别循证需求都十分迫切[1-5]。

德立替尼是一种口服的、强效且高选择性作用于VEGFR 1–3、FGFR 1-3和PDGFR α/β的多靶点TKI。本次报告的Ⅱ期临床试验AL3810-202研究评估了德立替尼二线或后线治疗晚期复发或转移性胸腺癌患者的有效性和安全性，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计（图1）。在所有研究者的共同努力、申办方的大力支持、受试者的积极配合下，研究已经取得了令人鼓舞的结果。这是晚期胸腺癌领域全球首个且目前唯一的RCT，也是迄今为止样本量最大的一项临床研究，具有里程碑式的重大意义。

图1 AL3810-202研究设计

Q2：如您所言，晚期胸腺癌二线或后线治疗亟需安全有效的方案。那么德立替尼AL3810-202研究的具体结果如何？您如何看待德立替尼在该领域的潜力和前景？

方文涛教授：AL3810-202研究的主要终点是独立影像评估委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），研究者评估的PFS是次要终点之一。结果显示，无论是IRRC还是研究者评估，德立替尼组（46例）中位PFS均达到了6个月左右（IRRC：5.8个月 vs 3.7个月；研究者：6.6个月 vs 1.9个月），较对照组（22例）疾病进展或死亡风险分别降低40%（HR=0.60，P=0.1050）和47%（HR=0.53，P=0.0306），且各亚组分析结果一致，均支持德立替尼治疗具有PFS获益，进一步支持了总人群结果。

在其他次要疗效终点结果中，无论是IRRC还是研究者评估，德立替尼组同样显著获益，如6个月PFS率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和靶病灶缩小比例均显著优于对照组。

安全性也是临床尤为关注的因素。该研究中，德立替尼呈现了良好的耐受性和安全性，不逊于甚至优于同类抗血管生成药物既往的研究数据。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）与同类药物相似，包括蛋白尿、高血压、甲状腺功能减退和血小板减少症，通过积极对症处理、暂停给药或减量，可有效控制；无4/5级治疗相关不良事件。而手足综合征、口腔黏膜炎等同类抗血管生成药物常见TRAEs，在本研究中发生率非常低（＜5.0%）。

可以看到，德立替尼用于晚期胸腺癌二线或后线治疗的疗效和安全性均令人欣喜。正如前面讲到的，晚期复发或转移性胸腺癌患者治疗尚存在巨大的未被满足的临床需求，二线及后线治疗缺乏有效且安全的药物。如何让这些患者获得更长的生存期、更高的生活质量，是备受关注的一大难题。AL3810-202研究作为晚期胸腺癌中全球首个RCT以及样本量最大的临床试验，明确了德立替尼二线或后线治疗晚期胸腺癌的疗效获益和良好安全性。相信未来这一创新药物将有力填补这一罕见病群体长期以来的未尽需求，为医生提供更优的方案选择，为患者带来更安全有效的治疗手段、从而获得更好的结局。这也是所有研究者的殷切期望。

Q3：本研究采用了多种创新的统计学方法对主要终点进行了敏感性分析，您认为这些方法对于小样本临床研究有何指导意义？

方文涛教授：胸腺癌属于三级罕见病（发病率＜1/100万），临床研究样本量往往有限，很难获得大样本病例。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）2022年发布的《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则》指出：“罕见疾病研究的样本量一般较少，可能需考虑复杂、高效、获取信息丰富的统计分析方法。其中许多方法涉及利用统计模型，值得注意的是，只有在统计模型前提假设被满足的情况下，利用临床研究数据对疗效做出的推断才合理。在小样本情况下，实际中难以检验预设统计模型的前提假设是否正确，因此设计时应考虑在模型不同假设条件下及利用不同分析方法进行充分的敏感性分析，以评价结论的稳健性”。

AL3810-202研究正是遵循了上述指导原则的相关建议，采用了一系列更敏感合理的事后分析方法[6-7]，如加权对数秩检验（WLRT）、限制平均生存时间（RMST）、贝叶斯方法等，对主要终点PFS进行了充分的敏感性分析。分析结果证实，德立替尼组较对照组均取得了具有统计学意义的PFS获益，一致支持该研究的主要结论，进一步夯实了研究结果的稳健性和可靠性。

由此，AL3810-202研究采用的多种创新统计分析方法也为今后针对像胸腺癌这样的罕见病小样本临床研究提供了有益参考和借鉴。研究者应充分参照CDE出台的相关指导意见，科学、灵活地采用更高效的统计分析方法，如贝叶斯方法。建议在小样本临床研究方案或统计分析计划中，充分说明统计模型假设、协变量选择及分析方法的合理性，并与监管机构进行沟通以达成一致，从而确保研究结果的可信性，提高研究效率，让安全有效的药物早日抵达患者手中，使患者尽早受益！

[1] 中国胸腺上皮性肿瘤临床诊治全国专家共识（2023）.

[2] 中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(2021版).

[3] Arunachalam A, et al. Lung Cancer. 2023 Feb:176:132-139.

[4] Fang WT, et al. Clin J Lung Cancer 2016; 19(7):414-417.

[5] NCCN Guidelines:Thymomas and Thymic Carcinomas. Version 1. 2024

[6