肥胖相关糖尿病的诱因是压力荷尔蒙，而非胰岛素信号缺陷。该研究建议治疗应重点关注减轻压力。

罗格斯大学的研究显示，肥胖相关糖尿病的根本原因可能是压力荷尔蒙，而不是受损的胰岛素信号。即使信号完整，升高的压力荷尔蒙也会抵消胰岛素的作用。这一发现可能有助于开发针对压力荷尔蒙而非胰岛素的治疗方法。

罗格斯健康学院与其他机构合作开展的一项研究表明，压力荷尔蒙，而不是受损的细胞胰岛素信号，可能在导致肥胖相关糖尿病方面发挥主要作用。

《细胞代谢》上的这篇论文可能会改变我们对肥胖引起的胰岛素抵抗如何发展以及如何治疗的理解。

“我们一直对肥胖诱发糖尿病的基本机制很感兴趣。鉴于仅在美国，糖尿病流行的成本每年就超过 3000 亿美元，这是一个至关重要的问题。”该研究的资深作者、罗格斯大学罗伯特伍德约翰逊医学院内分泌、代谢和营养学主任 Christoph Buettner 表示。

长期以来，科学家一直认为肥胖会通过损害肝脏和脂肪细胞内的胰岛素信号传导方式而导致糖尿病。然而，新研究表明，暴饮暴食和肥胖会增强人体的交感神经系统——“战斗或逃跑”反应——而且即使细胞胰岛素信号传导仍然有效，压力荷尔蒙去甲肾上腺素和肾上腺素水平的升高也会抵消胰岛素的作用。

作者观察到，正常小鼠暴饮暴食会在几天内增加应激激素去甲肾上腺素，这表明剩余食物会迅速刺激交感神经系统。

为了了解这种过量激素分泌对刺激疾病发展有何影响，作者随后部署了一种新型转基因小鼠，这些小鼠除了有一点外，其他方面均正常：它们不能在大脑和中枢神经系统之外产生应激激素儿茶酚胺。

研究人员给这些老鼠喂食容易导致肥胖的高脂肪、高糖饮食，尽管它们摄入的热量和正常老鼠一样多，而且变得一样肥胖，但它们并没有患上代谢疾病。

“我们很高兴看到我们的小鼠吃得那么多，因为这表明胰岛素敏感性的差异和它们缺乏代谢疾病不是由于食物摄入量减少或肥胖减少，而是由于应激激素大大减少。这些小鼠无法增加抵消胰岛素的应激激素；因此，在肥胖发展过程中不会产生胰岛素抵抗。”

新发现可能有助于解释为什么有些肥胖者会患上糖尿病而其他人不会，以及为什么即使体重几乎没有增加，压力也会使糖尿病恶化。

Buettner 说：“许多类型的压力——经济压力、婚姻压力、居住在危险地区或遭受歧视的压力，甚至是过量饮酒带来的身体压力——都会增加糖尿病的发病率，并与肥胖的代谢压力产生协同作用。”

“我们发现，即使是肥胖也主要通过增加应激激素来诱发代谢疾病，这为所有这些增加糖尿病风险的因素提供了新的见解。从本质上讲，压力和肥胖通过相同的基本机制导致糖尿病，即通过应激激素的作用。”

虽然众所周知儿茶酚胺会削弱胰岛素的作用，但这项新研究表明，这可能是肥胖症中胰岛素抵抗的根本机制。人们早就知道压力荷尔蒙与胰岛素相反，它们之间存在动态相互作用。压力荷尔蒙会增加血液中的葡萄糖和脂质，而胰岛素会降低这些物质。

然而，新研究的一个意外发现是，即使在肥胖等胰岛素抵抗状态下，胰岛素信号仍能保持完整。只是压力激素的增强活动实际上“加大了油门”，导致血糖和脂肪水平升高。即使胰岛素的“制动”作用水平保持不变，儿茶酚胺的加速油门作用也会压倒胰岛素的制动作用，导致胰岛素作用相对减弱。

“一些同事起初对胰岛素抵抗的存在感到惊讶，即使细胞胰岛素信号完整无缺。但我们不要忘记，压力激素的油门效应是通过与胰岛素信号截然不同的信号通路发挥的。这解释了为什么胰岛素‘制动’和减少糖和脂肪释放到血液中的能力会受到损害，即使胰岛素信号完整无缺，因为压力信号占主导地位。”

研究结果表明，减少儿茶酚胺（SNS 和肾上腺产生的所有与压力有关的激素和神经递质）的药物可能有助于预防或治疗糖尿病。然而，阻断儿茶酚胺的药物（目前用于治疗高血压）并未显示出对糖尿病的重大益处。这可能是因为目前的药物不会阻断相关受体，或者因为它们以复杂的方式影响大脑和身体，布特纳说。

Buettner 和这项研究的第一作者、罗伯特伍德约翰逊医学院内分泌学助理教授 Kenichi Sakamoto 正在计划进行人体研究以证实他们的发现。他们还在研究交感神经系统和其他形式的糖尿病（包括 1 型糖尿病）的作用。

Buettner 说：“我们想研究短期过度喂食是否会增强胰岛素抵抗，从而提高交感神经系统的激活程度，就像有些人在假期期间会经历的那样，体重增加了 5 到 10 磅。”

这些发现最终可能带来治疗胰岛素抵抗、糖尿病和代谢疾病的新方法，重点是减少压力荷尔蒙，而不是针对胰岛素信号。

Buettner 强调：“我们希望这篇论文能为胰岛素抵抗提供一种不同的视角。它或许还能解释为什么目前用于治疗胰岛素抵抗的药物（除了胰岛素本身）都无法直接增加细胞胰岛素信号。”

参考文献：“营养过剩通过增加交感神经系统活动导致胰岛素抵抗和代谢紊乱”，作者：Kenichi Sakamoto、Mary A. Butera、Chunxue Zhou、Giulia Maurizi、Bandy Chen、Li Ling、Adham Shawkat、Likhitha Patlolla、Kavira Thakker、Victor Calle、Donald A. Morgan、Kamal Rahmouni、Gary J. Schwartz、Azeddine Tahiri 和 Christoph Buettner，2024 年 10 月 21 日，《细胞代谢》。DOI：10.1016/j.cmet.2024.09.012

来源：罗格斯大学

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