作者：邓志珊 吴繁 宛琪 周玉民 冉丕鑫
单位：呼吸疾病全国重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心 广州呼吸健康研究院 广州医科大学附属第一医院 广州医科大学；广州国家实验室 呼吸疾病全国重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心 广州呼吸健康研究院 广州医科大学附属第一医院 广州医科大学
引用本文: 邓志珊, 吴繁, 宛琪, 等. 运动心肺试验低通气效率在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(2) : 167-171. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231015-00232.
摘要
运动心肺试验中低通气效率的相关病理生理学机制及临床应用是目前国内外慢性阻塞性肺疾病的研究热点之一，越来越多证据证明低通气效率与慢阻肺劳力性呼吸困难、运动耐量下降和死亡高风险有关。通气效率有望成为缓解慢阻肺患者呼吸困难症状的新的治疗靶点。本文就低通气效率在慢阻肺中的研究进展进行综述，以增加对低通气效率的慢阻肺患者的认识，更好地为这类患者提供综合全面的评估和管理。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）具有高患病率、高致残率和高病死率的特点，是全球第三大疾病死亡原因［1］。目前我国有近1亿慢阻肺患者，40岁以上人群慢阻肺患病率从2007年的8.2%上升到2018年的13.7%，给社会造成了巨大的疾病负担［2, 3, 4, 5］。慢阻肺患者常因气道异常和（或）肺泡损伤而出现劳力性呼吸困难、咳嗽、咳痰等慢性呼吸道症状［1］。劳力性呼吸困难作为慢阻肺患者最常见的症状，是慢阻肺患者死亡风险的有力预测因素［6］，改善呼吸困难是稳定期慢阻肺疾病管理的主要目标之一［1，2，7］。运动心肺试验通过同步测量慢阻肺患者运动过程中的主观感受和生理反应，不仅可以评估呼吸困难的严重程度，还可以探讨呼吸困难背后的病理生理学机制［8, 9, 10］。运动心肺试验中每分钟通气量（minute ventilation，VE）相对于二氧化碳排出量（CO2 output，VCO2）的反应被理解为“通气效率”［8］。二氧化碳通气当量（ventilatory equivalent for carbon dioxide，VE/VCO2）越高说明通气效率越低，例如每排出1 L运动中产生的CO2，健康人每分钟只需要20~25 L的通气量，但低通气效率者往往需要更大的通气量。低通气效率者运动中呼气阻力递增、呼气时间缩短、动态过度充气逐渐明显，随着吸气神经驱动增加与呼吸机械限制之间的矛盾逐渐剧烈，最终出现明显的呼吸困难而提前终止运动［9，11］。通气效率有望成为缓解慢阻肺患者呼吸困难症状的新的治疗靶点。因此，本文对运动心肺试验中低通气效率与慢阻肺相关研究进展进行综述，以便更好地为运动心肺试验中通气效率指标在慢阻肺患者呼吸困难症状机制研究、病情评估、预后预测和治疗干预提供科学理论参考。一、低通气效率的定义
在运动心肺试验的初始阶段，VE随着VCO2的增加而增加，当运动强度逐渐增大到机体开始出现乳酸堆积时，颈动脉体为了保持体内酸碱平衡而增强通气反应，VE增加得比VCO2更快，VE/VCO2开始呈现上升趋势，此时称为通气代偿点。通气代偿点时的VE/VCO2代表受试者的通气效率，但通气代偿点在运动心肺试验中常难以确定，因此难以获得通气代偿点时的VE/VCO2。既往研究发现在通气代偿点附近会出现VE/VCO2最小值，即运动心肺试验期间所测得的VE/VCO2中最小的30 s平均值。前期研究证明VE/VCO2最小值在健康人和慢阻肺患者中都具有高度重复性且同通气代偿点的VE/VCO2几乎一致［12, 13］，因此目前推荐使用VE/VCO2最小值来评估通气效率［13］。既往部分研究以VE/VCO2最小值>34来定义低通气效率［14］，但这种方法并没有考虑年龄、性别、身高对VE/VCO2最小值的影响，所以目前更推荐使用VE/VCO2最小值大于正常值上限来定义低通气效率［13，15］。
除此之外，还有部分研究采用无氧阈时的VE/VCO2、静息状态下的VE/VCO2、VE和VCO2之间线性关系的斜率或截距来评估通气效率。但这些评估方法存在较大局限因而未被广泛认可：①部分病情较重的慢阻肺患者在运动中出现乳酸堆积时没法做出相应的呼吸代偿反应，VE的增加受到机械限制的影响，这会使得无氧阈难以确定，也就无法测定无氧阈时的VE/VCO2［8］，且这种情况下所测得的VE和VCO2之间线性关系的斜率偏低［16, 17］，无法准确评估患者的通气效率；②静息状态下的VE/VCO2一般只适用于病情严重到无法顺利完成运动心肺试验的慢阻肺患者，在一定程度上评估患者静息状态下的通气效率和劳力性呼吸困难的程度［18, 19］；③VE和VCO2之间线性关系的斜率和截距会受到心衰合并症的影响，合并心衰的慢阻肺患者与肺功能受损程度相似的未合并心衰的慢阻肺患者相比，斜率更高，截距更低［20］。二、低通气效率的人群分布情况
Phillips等［15］分析加拿大以社区人群为基础的CanCOLD队列的基线数据发现：24%的慢阻肺患者合并低通气效率（VE/VCO2最小值>正常值上限），而从不吸烟的肺通气功能正常人群和吸烟的肺通气功能正常人群中低通气效率者的占比分别为13%和12%。值得关注的是，虽然轻度慢阻肺患者的肺功能相对受损较轻，但其合并低通气效率的患者比例也高达23%，即使将合并癌症、糖尿病、心血管疾病或其他呼吸系统疾病的慢阻肺患者排除在外，轻度慢阻肺患者中低通气效率的比例仍有20%［15］。采用VE/VCO2>34定义低通气效率进行敏感性分析时发现，肺通气功能正常人群和慢阻肺患者中低通气效率者的占比会略有增加［15］。三、慢阻肺患者出现低通气效率的机制
慢阻肺患者出现低通气效率主要与生理无效腔增加和肺微血管功能障碍有关［21, 22, 23］。其中生理无效腔增加主要由于患者肺气肿病变导致无效腔通气容积（dead space volume，VD）增加和（或）运动中肺过度充气引起肺内机械限制导致潮气容积（tidal volume，VT）减小［17，22，24, 25］。
四、低通气效率在慢阻肺早期病情评估中的作用
劳力性呼吸困难作为慢阻肺患者典型的临床症状，即使是在肺通气功能受损轻微的轻度慢阻肺患者中也很常见，并在一定程度上影响着患者的运动耐量［1］。多项研究证实低通气效率是轻度慢阻肺患者出现呼吸困难和运动受限的原因之一［15，22，28，32, 33, 34, 35］。轻度慢阻肺患者出现低通气效率主要与肺微血管功能障碍或肺气肿所致的通气/血流比例失衡有关［22，28，33, 34, 35, 36］。值得注意的是，部分未达慢阻肺肺通气功能诊断标准的吸烟者同样会出现低通气效率以及肺通气功能和胸部影像学无法解释的呼吸困难［15，37, 38, 39］。Phillips等［15］、Walter Barbosa等［37］通过运动心肺试验和肺弥散功能检查揭示了这一人群出现低通气效率与吸烟导致的肺微血管功能障碍有关。本课题组通过一项865例社区来源受试者的横断面研究发现，未达慢阻肺肺通气功能诊断标准的小气道功能障碍人群运动耐量有所下降，相关性分析证明其运动耐量下降与低通气效率有关［40］。随着运动心肺试验低通气效率在评估慢阻肺早期病变中的作用日益凸显，我们计划进一步基于社区人群开展前瞻性、观察性队列研究，通过长期随访基线肺通气功能未达慢阻肺诊断标准但出现运动心肺试验低通气效率的受试者的预后，从而深入探讨低通气效率在识别慢阻肺高危人群中的作用［41］。五、低通气效率在慢阻肺患者预后评估中的作用
简易的6 min步行试验能预测慢阻肺患者的死亡风险［42］，运动心肺试验虽然较为复杂，但相比于6 min步行试验可提供更全面且精准的评估。低通气效率不仅与肺气肿、肺微血管功能障碍等肺部病变有关，还与冠心病、肺动脉高压、心衰等心血管合并症有关，在慢阻肺患者预后评估中发挥更重要的作用［21，43］。Neder等［14］通过分析288例轻度至极重度慢阻肺患者的预后数据发现：在运动心肺试验的众多指标中，低通气效率是唯一可以预测呼吸系统相关的死亡风险和全因死亡风险的指标。除此之外，对于符合肺叶切除术指征的合并肺癌的慢阻肺患者，低通气效率者更容易出现术后并发症，且术后死亡风险也更大，其预后评估的价值优于峰值摄氧量［44］。事实上，低通气效率在慢阻肺预后评估中的作用仍然存在较多研究空白，例如：低通气效率能否早期识别慢阻肺高危人群、能否识别肺功能快速下降或急性加重频繁发生的慢阻肺患者目前仍不清楚，需要大样本量、规范化的前瞻性队列研究来深入探讨。六、低通气效率成为慢阻肺患者的治疗靶点
目前运动心肺试验的各项指标常作为靶点用于评估严重慢阻肺患者的治疗效果。如：支气管扩张剂可通过改善VT和运动中肺过度充气来提高慢阻肺患者的运动耐量［45］；吸氧可以降低运动过程中呼吸中枢的交感神经冲动，减少VE和呼吸困难，从而提高运动耐量［46］；运动训练可以减轻慢阻肺患者运动中肺过度充气的程度进而提高亚极量运动耐量［47］；肺减容手术可以在改善通气效率的同时提高运动耐量［48］。对于轻度慢阻肺患者，Phillips等［23］发现吸入40 ppm选择性肺血管扩张剂一氧化氮可以使患者的VE/VCO2降低（3.8±4.2）单位、呼吸困难降低（1.1±1.2）Borg单位、峰值摄氧量增加（1.80±0.14）L/min，而在健康对照者中没有观察到任何显著的影响［23］。这是第一个证明改善肺循环可以提高轻度慢阻肺患者通气效率、缓解呼吸困难进而提高运动耐量的研究，这项研究结果将推动运动心肺试验低通气效率作为治疗靶点在慢阻肺早期干预中的发展。七、未来和展望
近年来随着对慢阻肺低通气效率人群研究的深入，逐渐认识到低通气效率在慢阻肺患者中的发生率、病理生理学机制、病情评估、临床预后和治疗靶点的作用。但目前研究仍相对不足，需要大样本、规范化的前瞻性队列研究来进一步探讨运动心肺试验中低通气效率在识别慢阻肺高危人群、识别肺功能快速下降或急性加重频繁发生的慢阻肺患者中的作用和价值，需要开展以通气效率作为治疗靶点或研究终点的临床试验推动慢阻肺早期治疗的发展，为指导慢阻肺的早期干预和个体化治疗提供相应的理论依据。参考文献（略）