元朝末年，天下动乱，朱元璋崛起于江淮，高举“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的大旗，一举扫除蒙元，复兴中华帝国。在朱元璋的大力开拓下，明朝不仅拿下了宋朝丢失的燕云十六州和河西走廊，还拿下了汉、唐王朝都极少涉足的云南、西藏以及辽东地区。但自汉唐以来一直被羁縻统治的西域却不在明朝版图之内。
在之前的大一统王朝中，西域都是王朝版图中十分重要的一部分。自西汉张骞凿通西域以来，作为沟通欧亚的陆上中转站，西域在中华帝国迈向国际化的道路上扮演着重要角色。除了国祚太短的隋朝和武力太弱的宋朝，其他大一统王朝都把西域领土视为“自古以来”，纳入朝廷治下。就连三分天下的曹魏与盘踞北方的胡族政权前秦、北魏都积极介入西域，为何根正苗红，又不缺武力的明朝没有将西域纳入版图？
明朝版图
明朝放弃西域的原因是多方面的，最直观的一点就是明朝虽是汉人政权，却在诸多方面继承了元朝，如元朝的行省制、纸币本位制度、诸色户计制度等都被明朝沿用，在版图上也是如此。在元朝之前，中原王朝在云南、西藏和辽东一直没有建立稳定的统治，更没有摸索出一套与之相适应的政治制度。但元朝做到了，正是在元朝的基础上，明朝才在三地确立了统治地位，实现了“远迈汉唐”的功业。
但遗憾的是，尽管元朝疆域辽阔，但在蒙哥汗死后，统一的蒙古帝国就不复存在。忽必烈建立元朝后，也就弟弟旭烈兀的伊尔汗国还把元朝当回事，其他汗国皆各自为政，其中实力强者如窝阔台汗国的海都与元朝交锋近四十年不分胜负。这就导致元朝对西北地区失去了控制，而明朝作为元朝的继承者，也因此缺乏进军西域的基础。此外，由于西域并非元朝的国土，在元朝败亡之后，西域并不存在元朝的残余势力，明军也就没有了进军西域的借口与动力。
在战略方面，此时占据西域的亦力把里（东察合台汗国）与元朝一直不对付，在明朝建立后，亦力把里又积极与明朝建立关系，成为了明朝的藩属国。逃到漠北的北元百足之虫，死而不僵，仍旧是明朝的一大威胁。为了防范蒙古人南下劫掠，明代被迫大修长城，亦力把里作为可以牵制北元的一支势力，自然是不能征讨的。
当年汉武帝为了断匈奴右臂，派遣张骞出使西域联络攻打匈奴的盟友，于是才有了后面经营西域和西域都护府的设立。明朝也有这个需求，但形势却大不一样。汉朝时西域有三十六国，互不统属，甚至相互为敌。混乱的形势有利于匈奴的西侵，却不利于汉朝联合西域制匈奴的国策。于是汉朝不得不亲自下场，在西域建立统治机构以统合西域诸国。但代价也是相当大，不仅耗费了大量国力，产出价值却相当有限，在大部分时间都是入不敷出，这也是两汉及唐朝在西域的统治时断时续的重要原因。
西域都护府
到明朝时，西域只有亦力把里一家政权，明朝可以通过亦力把里掌控整个西域，而不必像汉朝那样在西域派兵屯驻，设立西域都护府。事实上明朝虽未在西域设立直接的统治机构，但通过与亦力把里的藩属关系和在嘉峪关以西设立的关西七卫（安定卫、阿端卫、曲先卫、罕东卫、沙州卫、赤斤蒙古卫、哈密卫），强盛时期的明朝在西域拥有着不弱于古时汉、唐的影响力，然其在西域的资源投入比之汉唐微乎其微。
北元的存在和亦力把里的归附让立国之初的明朝不得不暂时放弃西域，但随着北元的持续衰落，明朝还是有机会进军西域的。永乐元年（1402年），明成祖朱棣刚坐上皇位，漠北草原就送来一份大礼，北元分裂为鞑靼与瓦剌两部，实力进一步削弱。1410—1424年间，明成祖先后五次北伐，将鞑靼与瓦剌打的服服帖帖。挟此大胜之势顺手收复西域，应当不难。而且当时帖木儿帝国在中亚兴起，亦力把里不能抵挡，又被迫向帖木儿称臣，并为帖木儿东征明朝提供粮草和借道。虽然因为帖木儿突然亡故，仗没有打起来，但亦力把里在明朝这里也算有了污点。但明朝一直没有动兵，只能说这时的西域对于明朝而言确实不重要了。
明成祖北伐
在明成祖五次北伐期间，郑和在朱棣的授意下先后七次下西洋，将大明的国威传扬到了东南亚、南亚、中东和东非。而在汉唐时代，中华帝国要想在国际上施展影响力，需要一批又一批使者沿着丝绸之路，在大漠雪山中艰难跋涉，往往九死一生，所能携带的交流物品更是数量稀少。自唐朝开通海上丝绸之路以来，海运便捷、高效、安全性较高的优势展露无遗，不仅商业往来多走海上丝绸之路，政治交流也逐渐转移到海上。唐德宗时，为制衡吐蕃，宦官杨良瑶下西洋前往黑衣大食（阿拔斯王朝），圆满完成了联络大食夹击吐蕃的外交使命。进入宋朝后，由于西夏阻断了河西走廊，后来金人、蒙古人又占据了北方，致使宋朝的对外交流完全转移到了海上，海上丝绸之路更加高效成熟。蒙古帝国打通欧亚之后，陆上丝绸之路再次畅通，但海上丝绸之路的优势地位并没有发生改变。
至元二十九年（1292年），伊尔汗国的阿鲁浑汗向元朝请求赐婚，忽必烈选择阔阔真公主为伊利汗国王妃，命马可波罗随行护送。当时从元朝到伊尔汗国，陆上与海上丝绸之路都能通达，但相比之下，马可波罗还是建议走海路。二十一年前，马可波罗随父亲从意大利坐船到达伊尔汗国，然后经陆上丝绸之路来到元朝，陆路耗时长达三年半，一路的艰辛，马可波罗十分清楚。当时西北的局势已经动荡不安，阔阔真公主的政治身份过于明显，又长于贵胄，恐怕很难挺过一路的动乱与艰险。于是一行人乘船从泉州港出发，历时两年零两个月将阔阔真公主安然无恙的送达伊尔汗国。由此可以看出，海路的优势和重要性已经远超陆路。
明朝建立后，西方开启了大航海时代，明朝人虽没有跟随郑和下西洋的脚步继续在海上开拓，但海路取代陆路已然是不争的事实。在陆上丝绸之路没落的同时，西域的重要性也极速下降，明朝也就没有把西域摆在要事之列。明孝宗弘治七年（1494年），明朝封闭嘉峪关，完全放弃西域，一直到明朝灭亡，都未能再次打通西域。
郑和下西洋
明朝在逐步放弃西域的同时，在辽东干的却是热火朝天。辽东地区在元朝时属辽阳行省，下辖野人女真、建州女真、海西女真诸部。洪武四年（1371年），在明朝的威逼利诱下，北元辽阳行省平章刘益，拿着辽东一带所辖州郡地图和兵马钱粮清单投降了明朝。明朝趁机进入辽东地区，招抚女真各部，迅速设立了各种卫、所，牢牢地建立起了稳定的军政、民政治理基础。洪武二十年（1387年），明太祖遣冯胜为征虏大将军率师二十万往征盘踞在金山（今吉林省双辽市东北）一带的北元太尉纳哈出，由于周边各部都已被明朝招抚，纳哈出只得率二十万部众向明朝请降，至此辽东地区全部被明朝攻取。
永乐七年（1409年），明成祖在辽东设置奴儿干都指挥使司（简称奴儿干都司），任命“东宁卫指挥康旺为都指挥同知，千户王肇舟等为都指挥佥事”。永乐九年春，明朝政府派遣宦官亦失哈等率官军一千余人，巨船二十五艘，顺黑龙江而下，护送康旺等奴儿干都司的官员前去赴任，直至亨滚河口对岸的奴儿干城，正式开设奴儿干都司，成为明朝政府管辖黑龙江、乌苏里江流域等地最高一级的地方行政机构。在奴儿干都司成立之前，明朝就已在辽东设立了一百一十五卫，到永乐末年，奴儿干都司管理的卫增加到一百七十九个，在偏远的库页岛上都设立了两个卫（囊哈儿卫和兀列河卫）。此后明朝在辽东继续开拓，到万历年间奴儿干都司领卫三百八十四，所二十四，在辽东地区建立了牢固的统治。
奴儿干都司
辽东地区之所以能得到明朝的重点开发，原因与放弃西域一样，只不过情况反了过来。西域既不是元朝的属地，又不存在元朝的残余势力，而在辽东，这两点都反了过来。元朝在辽东设立了征东元帅府，留下了一套行政基础。永乐七年（1409年），奴儿干官员忽剌佟奴来朝，奏称奴儿干“其地冲要，宜立元帅府”。明成祖同意这一建议，于是才有了努尔干都司的设立。奴儿干都司的治所奴儿干城在元朝时是征东元帅府的驻地，首任都指挥同知康旺是鞑靼人，有着明显的蒙古背景，这些都为明朝在辽东的统治奠定了基础。元廷北逃后，纳哈出在辽东握有重兵，给明朝边防造成了极大压力，因此明太祖必须出兵征讨。
三国时司马懿征讨辽东公孙渊，攻破之后毀掉城池，迁移人口而还。后来唐朝灭高句丽后，也没有在辽东建立长期统治，将地盘又丢给了靺鞨、契丹与新罗。曹魏放弃辽东是因为蜀、吴还在，而辽东这地方天寒地冻，路途艰险，治理成本太大，又没什么收益，不值得投入资源。唐朝也是一样的原因，西域一直不太平，吐蕃又蠢蠢欲动，唐朝只得撤出辽东。但明朝不存在这样的问题，而且如果在打下辽东后又放弃，北元势力可以卷土重来，因此明朝不得不在此常驻。国家的资源就这么些，放在了辽东就没法再投向西域，只能选一个战略方向。
自隋唐时期高句丽雄踞辽东以来，中华地缘政治格局发生了巨大转变，威胁中原王朝的不再是西北的匈奴、羌人和突厥，而是东北的高句丽、契丹和女真。唐玄宗天宝年间，割据幽州的安禄山造反，叛军从幽州南下一路平推，仅过半年就攻克洛阳、长安，展现了东北地区对中原王朝的强大杀伤力。但与此同时，由于经济中心东移，中原王朝的国都也不断东迁，从长安到洛阳，再到开封，离东北边境越来越近。到了明成祖迁都北京后，直接就是天子守国门了，辽东地区的重要性极速拔高。因此表面上摆在明朝面前的是西北与东北两个选择，实际上是没得选，只能将大量资源投入辽东，才能稳固社稷。但历史证明，即使明朝重点关注辽东，最终还是被辽东的满清所灭。至于西域的归属问题，最终是在清朝得到了彻底的解决。
