科学家揭晓超级抗癌T细胞的秘密

研究人员通过开发一种在实验室中培养寿命更长、抗癌效果更佳的 T 细胞的方法，彻底改变了癌症免疫疗法。

他们发现了传统方法的缺陷，其中富含糖的生长培养基导致 T 细胞依赖葡萄糖，并在重新引入体内时迅速死亡。通过在生长培养基中添加二氯乙酸 (DCA)，研究人员改善了细胞的新陈代谢和耐久性，在小鼠黑色素瘤模型中取得了更好的结果，并具有持久的抗癌免疫保护作用。

匹兹堡大学的科学家开发出一种在实验室中培养 T 细胞的创新方法，与使用传统方法培养的 T 细胞相比，这种方法可以使 T 细胞在小鼠黑色素瘤模型中存活更长时间，并且更有效地攻击癌细胞。

该项突破1 月 28 日发表在《细胞代谢》杂志上的研究有可能显著增强癌症免疫疗法，即从患者体内提取 T 细胞，在实验室中大量扩增，然后再注入体内以对抗癌症。

“我们传统上在实验室中培养 T 细胞的方式效率极低，”资深作者、匹兹堡大学医学院免疫学系教授、UPMC 希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任 Greg Delgoffe 博士解释说：“我们制造了数百万个 T 细胞并将它们注入患者体内，但大多数细胞都会死亡。我们的研究正在发现制造长寿 T 细胞的新方法，目的是使细胞疗法更有效。”

T 细胞杀死癌细胞。图源：匹兹堡大学生物成像中心的 Andrew Frisch 和 Donna Stolz

细胞疗法是一种治疗方法，包括从患者体内取出免疫细胞，在培养皿中扩增，然后将这些活细胞移植回患者体内。使用 T 细胞（免疫系统对抗感染和癌症的士兵）的常见细胞疗法包括嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)，即经过改造以更好地靶向癌症的 T 细胞，以及肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法，即使用天然存在的可以对抗肿瘤的 T 细胞。

“细胞疗法是一种对体内环境作出反应的活体药物，”论文第一作者、匹兹堡大学医学院免疫学系研究生 Andrew Frisch 说道：“但是，这些疗法的现状与我们的预期目标之间还存在很大差距，因为我们在实验室中喂养这些细胞的方式并不能让它们在体内存活下来。”

Delgoffe 博士表示，传统培养基中的葡萄糖含量非常高，因此实验室培养的 T 细胞会对这种糖上瘾。当它们重新注入患者体内时，它们很难消耗其他能量来源，大多数移植的细胞很快就会死亡。

为了培养更持久的 T 细胞，Delgoffe、Frisch 及其团队在用于扩增 T 细胞的典型生长培养基中添加了一种名为二氯乙酸 (DCA) 的化合物。DCA 改变了 T 细胞的代谢

Greg Delgoffe，匹兹堡大学医学院免疫学系教授，UPMC 希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任。图源：Greg Delgoffe

因此它们对葡萄糖的依赖减少，而能够更好地利用血液中更常见的其他能量来源。

当注入小鼠体内时，用 DCA 培养的 T 细胞比在传统培养基中培养的 T 细胞存活时间更长。近一年后，超过 5% 的循环杀伤性 T 细胞是移植的。相比之下，在接受在缺乏 DCA 的培养基中培养的 T 细胞的小鼠中，研究人员甚至在几周后都几乎检测不到这些细胞。在患有黑色素瘤的动物中，用 DCA 培养的 T 细胞治疗比用传统培养的细胞治疗可以更好地控制肿瘤并提高存活率。它们还提供了持久的保护：接受 DCA 培养的 T 细胞的动物击退了黑色素瘤细胞的第二次挑战。

“通过限制某些食物的摄入，我们赋予免疫细胞代谢它们在体内正常代谢的物质的能力，而不是让它们沉迷于我们在实验室中喂给它们的糖，”Delgoffe 博士说：“如果我们能在实验室中通过说服它们吃正确的食物来适当滋养我们的 T 细胞士兵，它们就能更好地响应体内的信号并活得更久。我们可能能够让一名士兵永远站岗。就像接种水痘疫苗后，你就会终身受到保护——你永远不会再得水痘。这是癌症细胞疗法的最终目标。”

参考文献：“体外扩增过程中重定向葡萄糖通量可产生表观遗传和代谢优越的 T 细胞，用于癌症免疫治疗” 2025 年 1 月 28 日，《细胞代谢》。DOI：10.1016/j.cmet.2024.12.007

作者：Karen Peralta Martinez，匹兹堡大学

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