一、新仿药概况

药品名称：达比加群酯胶囊

原研单位：勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）

上市时间：2008.03(EMA), 2010.10(FDA),2011.1(PMDA),2013.3(CFDA)。

制剂规格：胶囊 75mg、110mg、150mg

临床优势：达比加群酯是直接凝血酶抑制剂的代表药物，继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药，具有里程碑意义。

适应症：2013年2月，达比加群酯获得中国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册许可证，被批准用于成人非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，并正式在中国大陆地区上市。2017年2月，达比加群酯被纳入中国国家医保目录，用于华法林抗凝控制不佳或者高出血风险的患者。2017年10月，达比加群酯获得中国食品药品监督管理局批准，用于治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及预防相关死亡；预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相关死亡。

市场销量：2021年达比加群酯胶囊（商品名：泰毕全）全球销售额为13.18亿欧元。达比加群酯在国内市场也呈现快速上升趋势，2021年在中国公立医疗机构和中国城市实体药店终端销售额合计超过12亿元。

产品难题：亚硝胺杂质超标

事件背景：

2023年3月，Accord公司75 mg和150 mg的达比加群酯胶囊因药物相关亚硝胺杂质N-亚硝胺-达比加群酯(N-Nitroso-dabigatran, NDAB)超标，引发在美国全国范围内召回。

2024年6月，仿制药巨头Teva公司的达比加群酯胶囊因亚硝胺杂质问题，上市申请被撤回。

二、凯瑞德新仿药难点及研发特点介绍

根据CPCA评估每日摄入量限值，N-亚硝基-达比加群酯属于CPCA分类3类，限度为400 ng/day（如下图1），限度较低，较难控制。

图1  N-亚硝基-达比加群酯CPCA分类

由于达比加群酯存在烷氧羰基、亚氨基、酯基等官能团，使得该化合物在酸、碱、氧化、高温等条件易降解，稳定性较差。我们最初在合成N-亚硝基-达比加群酯也遇到副产物较多的问题。通过进一步优化反应条件，我司合成了高纯度的N-亚硝基-达比加群酯(N-Nitroso Dabigatran Etexilate)。该样品液质测试结果如下图2，N-亚硝基-达比加群酯测得m/z1315.07, 680.02, 657.99, 627.98, 364.93等信号。初步判断N-亚硝基-达比加群酯发生了源内裂解。根据N-亚硝基-达比加群酯分子量，我们对以上主要信号进行了解析。m/z 1315.07可归属为[2M+H]+, m/z 680.02 可归属为[M+Na]+, 657.99可归属为[M+H]+。m/z 627.98往往会被误认为达比加群酯，实际上，该离子应归属为[M+H-NO]·+。偶电子离子往往很难裂解成自由基离子和中性自由基碎片。之所以能够形成这样一个自由基离子，因为失去的NO为较稳定的自由基分子，且生成的自由基离子中单电子被芳环所稳定。在我们测试的其它亚硝胺化合物的质谱中，也发现类似的断裂方式形成[M+H-NO]·+自由基离子。m/z 364.93可归属为该自由基离子断裂后的重排离子。准确解析主要碎片，可以更好的理解分子在质谱条件下裂解为相应离子的过程，也为定量模式中离子对选择提供了重要依据。我们明确该化合物结构无误，并通过核磁数据进行了确认。随后我们通过增加碰撞能对N-亚硝基-达比加群酯的碎片离子进行了逐级分析。通过对碎片离子分析，我们选择合适的离子对对药物中的亚硝胺杂质进行监测，为客户解决了达比加群酯胶囊药物申报过程中亚硝胺杂质定量问题。

图2 N-亚硝基-达比加群酯的液质图(ESI+)

凯瑞德医药作为国内较早进行药物制剂研发技术输出以及ICH国家药品上市服务的公司，自2008年成立至今，一直秉承“客户至上”的理念，现已发展成为具有百人研发团队，同时配备占地超5000平研究实验中心的大型CRO公司，为了快速高效的完成客户交付的任务，凯瑞德配备多种基础和前沿研发设备，打造“新的注册技术及研究平台”，可保证在进行国内药品申报的同时符合国际规范要求，实验室体系执行OMCL标准，可接受海外官方核查。技术开发模式包括从产品立项、处方设计、处方优化、中试放大、临床研究/BE等服务内容。