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随着年龄的增长，我们能很明显地感觉到认知能力的下降。

有些认知下降是病理性的，例如阿尔茨海默病等；还有很多是非病理性的，就是大脑的正常老化。

不管是哪种类型，它们导致的认知能力衰退都与大脑结构和生化改变有关。不过，背后的具体分子机制，目前仍没有完全揭示清楚。

近日，由南京鼓楼医院徐运和朱晓蕾领衔的研究团队，在著名期刊Alzheimer’s & Dementia上发表一项重要的研究成果[1]。

他们发现，核受体亚家族4A组（Nr4a）的Nr4a1在年龄相关的认知衰退中发挥着重要的作用。随着年龄的增长，外周血单个核细胞（PBMCs）和海马CA1区锥体神经元（PyrNs）中的Nr4a1会减少。在小鼠实验中，消除PyrNs中的Nr4a1会损害认知和兴奋性突触功能，而在PyrNs中过表达Nr4a1可改善衰老小鼠的认知障碍。

更重要的是，他们还揭示了Nr4a1调控年龄相关认知衰退的分子机制，为认知功能障碍的治疗提供了一个新靶点。

论文首页截图

Nr4a蛋白与认知之间的关系，已经有很多研究了。

这些研究结果显示，Nr4a蛋白对认知有至关重要的作用。不过，Nr4a蛋白调控认知的潜在机制仍不清楚。

徐运/朱晓蕾团队首先检测了24至83岁个体PBMC中的NR4A1基因转录的mRNA水平，发现随着年龄的增长而下降。

而且，在50岁以上的个体中，认知障碍患者NR4A1基因的mRNA水平显著低于认知正常的个体。在小鼠中，也观察到了类似的结果。

NR4A1 mRNA的差异

围绕小鼠大脑的研究发现，Nr4a1蛋白在3月龄小鼠的大脑中广泛存在，而且与3月龄小鼠相比，12月龄小鼠CA1中的Nr4a1蛋白显著减少。

在人类数据集中，研究人员也发现，18至70岁的人海马样本中，NR4A1的表达与年龄呈负相关。这说明，海马中年龄依赖性的NR4A1表达降低是人类和小鼠大脑的共同病理特征。

Nr4a1蛋白水平随年龄的变化

为了进一步检测Nr4a1蛋白与认知之间的关系，徐运/朱晓蕾团队通过基因敲除和过表达两种方式展开了研究。

研究结果显示，系统性缺失Nr4a1蛋白会导致年轻小鼠出现认知障碍。CA1的PryN特异性缺失Nr4a1蛋白，同样会导致小鼠的认知缺陷，而且会导致认知和兴奋性突触功能受损。

值得注意的是，在CA1的PryN中过表达Nr4a1蛋白，能增强衰老小鼠的学习和记忆功能；相应地，突触传递和可塑性功能缺陷也得到恢复。

过表达Nr4a1蛋白，可改善衰老小鼠的认知能力

从分子机制上讲，Nr4a1蛋白入核之后，会与TrkB的编码基因Ntrk2的启动子结合，促进TrkB的形成。已经有大量研究表明，TrkB信号在突触可塑性和记忆功能方面发挥关键作用，尤其是BDNF/TrkB/CREB信号通路在突触可塑性方面已经有深入的研究。

基于以上研究数据，徐运/朱晓蕾团队认为，Nr4a1蛋白是年龄相关认知变化的重要调节因素，它可能是通过直接调控TrkB的表达，发挥正向调节作用。

总的来说，这一发现为早期诊断和治疗衰老相关认知障碍提供了一个潜在的分子靶点。

参考文献：

[1].Chen J, Zhang Z, Liu Y, et al. Progressive reduction of nuclear receptor Nr4a1 mediates age-dependent cognitive decline. Alzheimers Dement. 2024. doi:10.1002/alz.13819

本文作者丨BioTalker