急性坏死性脑炎（Acute necrotizing encephalopathy，ANE）是流行性感冒病毒引发的罕见并发症，但却也是致命性并发症。
ANE最早是由日本学者Mizuguchi在1995年第一次命名[1]，最初报告的 ANE 病例大多是日本和台湾儿童，因此怀疑该疾病与种族因素有关 [2]。然而，后来在西方国家报道了越来越多的病例 [3–5]，包括成人病例[6、7]。
然而，在讨论ANE时，必须要考虑一个问题，即它跟急性病毒性脑炎等急性中枢神经系统疾病有什么本质性区别？
一般描述ANE时，会提到患者有如下临床表现：
1，不同病毒感染引起的前驱症状（包括发热、上呼吸道感染、胃肠炎表现、皮疹）
2，多系统炎症表现：休克、多器官衰竭 （MOF） 和弥散性血管内凝血 （DIC）
3，脑功能障碍：癫痫发作、意识障碍和局灶性神经功能缺损
但是，上述表现并没有特征性；ANE似乎只是在描述一种由病原体感染引发的急性的重症炎症性脑神经系统病变。它不特征性指向某个病因，也不特定指向某类人群，也不特定指向某个解剖学定位……
那么，任何一个严肃的医生都要质问一句：为什么要命名ANE？它凭什么要单独列出来讨论？
在这里笔者没法回答。但笔者在撰写本文时，一直在思考这个问题，也试图去回答这个问题。但最终仍没有答案。
一，病因讨论感染病原体引发急性脑炎虽然不常见，但也不罕见。在这里，脑炎是指“脑实质的炎症”，表现为神经功能障碍，例如精神状态、行为或人格改变，运动或感觉功能障碍，言语或运动障碍，以及癫痫发作。
脑炎跟脑膜炎是不同的。后者在解剖学定位上是专指包绕脑和脊髓的组织-----即软脑膜、蛛网膜、硬脑膜。
脑炎也不是脊髓炎；虽然脊髓是中枢神经的一部分，但脊髓病变的临床表现跟脑炎的表现仍有一定区别。
在解剖学定位上明确是脑炎，而不是神经系统其他部位发生病变，那引发的病因呢？
尽管流感病毒是最早提到的，但目前发现的病原体有：
肠道病毒、副肠孤病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒、新冠病毒、人疱疹病毒6型和肺炎支原体是最常见的病原体；其次还有EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、人类偏肺病毒、细小病毒B19等等。
由于ANE的定义是不明确的，所以对病因学的调研的结论也会有一定差异。而且不同地理环境也会有相当影响。比如，美洲常见西尼罗病毒，欧洲、中东、南亚、非洲、澳洲都可见到；但东亚则没有流行感染的报道。
除此外，基因仍是重要基础。一个很简单的问题，这些病原体是普遍流行的状态，凭什么ANE却只在很少数的个体发生？他们是否存在一些特定的基础状况，从而出现这种特殊并发症。
根据一些很少数的复发病例、家族性发作病例，医生们找到一些特殊的基础：
1，人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen， HLA） DRB/HLA DQB 基因可能与 ANE 的发病有关[8]
2，编码核孔蛋白 Ran 结合蛋白 2 （RANBP2） 的基因中的错义突变被发现是 ANE 家族性和复发性病例的易感等位基因[9]，但这只能解释约75%的家族性和复发性病例。
3，肉碱棕榈酰转移酶 II 基因 （CPT II） 的变异[10]可能也跟ANE有关。
还是那句话，在ANE的定义不清晰的情况下，对于ANE病理基础的推断研究本身的可靠性是有限的。上述几个基因基础的研究，反馈的是“家族性、复发性”脑炎病例。但这样的病例显然在ANE病例群里也是少数。
二，临床表现目前主流观点里，ANE是病原体感染后引发了类似全身炎症反应综合征 （SIRS） 的高炎细胞因子来对各种病毒感染产生夸大的免疫反应 [11， 12]。“细胞因子风暴”导致全身症状，如肝功能障碍、急性肾功能衰竭、休克和弥散性血管内凝血[11、12]。在神经系统中，它通过改变血管壁通透性而没有破坏血管壁而导致脑损伤[11、12]。
因此患者会有前述的3个临床症状群：
1，前驱感染症状
2，多系统炎症表现
3，脑功能障碍
如患者最终存活，这会有3个阶段：
前驱期、急性脑病期和恢复期，参考13
ANE 神经放射学表现的标志是累及灰质和白质的多灶性对称脑病灶，所有 ANE 患者通常都累及双侧丘脑，这是 ANE 的一个显着特征；脊髓也可能偶尔受累[13]。
ANE患者的神经影像学表现，参考13
三，诊断根据提出ANE这一诊断名词的Mizuguchi等人的建议，ANE的诊断标准如下：
1，临床表现：先有病毒性发热性疾病，继而出现急性脑病；有意识水平迅速恶化，抽搐；
2，影像学表现：涉及双侧丘脑，脑室周围白质，内囊，壳核，上脑干被盖和小脑髓质的对称性多灶性脑部病变的神经放射学发现，而不涉及其他中枢神经系统区域；
3，实验室：血清转氨酶水平升高至不同程度，无高氨血症；
4，排除其他类似疾病：
临床鉴别诊断,：中毒性休克综合征，溶血性尿毒症综合征，雷耶综合征，失血性休克和脑病综合征以及中暑；
放射学（或病理学）鉴别诊断：Leigh脑病，戊二酸血症，甲基丙二酸尿症，婴儿双侧纹状体坏死，Wernicke脑病，急性播散性脑脊髓炎，急性出血性白质脑炎，动脉或静脉梗塞，严重缺氧或创伤性损伤，导致对称性双侧基底神经节坏死的毒素（例如一氧化碳，甲醇，1甲基-4苯基-1,2,3,6四氢吡啶，氰化物，锰，二硫化碳和替格列醇），以及其他一些导致对称性双侧基底神经节坏死的疾病（例如渗透性髓鞘溶解，长期低血压，Canavan病，甲基丙二酸血症，威尔逊病，少年亨廷顿病，纹状体l变性和Hallervorden-Spatz综合征）。
对于需要查基因的ANE1的诊断标准（由Neilson等人提出）：
满足ANE诊断标准，且还需要满足如下标准
①，伴随感染性疾病的神经系统症状的家族史；
②，发烧后复发性脑病；
③，以下之一的其他MRI变化：内侧颞叶，岛状皮质，屏状核，外囊，杏仁核，海马，乳头和脊髓。
这类反复发作或家族性聚集病例，主要是要查RANBP2基因；尽管也有其他基因涉及，但主流是RANBP2基因异常。
四，治疗尽管国内的诊疗指南提出使用激素、IVIG、托珠单抗治疗。但实际上这些建议都没有坚实的随机对照试验做支撑。
尽管病例的罕见性决定了缺乏高质量的研究来支撑治疗建议。但是激素、IVIG、托珠单抗等等药物本身的副反应不应该被忽视。
必须指出的是，由于ANE是明确的前驱感染诱发，那么这种前驱感染可能带来自身免疫性脑炎；而ANE的诊断其实并没有跟自身免疫性脑炎做确切的区分，而自身免疫性脑炎是肯定能从激素、IVIG治疗中获益。
那问题就出来了，国内建议用激素、IVIG等治疗，这是否是因为我们没去考虑自身免疫性脑炎？
五，总结ANE是最早由日本学者基于东亚病例而提出，尽管其他地区也报道，但该诊断成立的必要性仍值得怀疑。
至于其治疗，更要小心医源性伤害的风险；
我们的医生不要总想着跟风，要有自己的思考。不要总想着自己能把病人治疗多好，先想好别把病人给害了。
参考文献：
1，Mizuguchi M., Abe J., Mikkaichi K., et al. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry. 1995;58(5):555–561. doi: 10.1136/jnnp.58.5.555.
2，Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain and Development. 1997;19(2):81–92. doi: 10.1016/S0387-7604(96)00063-0.
3，Voudris K. A., Skaardoutsou A., Haronitis I., Vagiakou E. A., Zeis P. M. Brain MRI findings in influenza A-associated acute necrotizing encephalopathy of childhood. European Journal of Paediatric Neurology. 2001;5(5):199–202. doi: 10.1053/ejpn.2000.0511.
4，Voudris K. A., Skaardoutsou A., Haronitis I., Vagiakou E. A., Zeis P. M. Brain MRI findings in influenza A-associated acute necrotizing encephalopathy of childhood. European Journal of Paediatric Neurology. 2001;5(5):199–202. doi: 10.1053/ejpn.2000.0511.
5，Ormitti F., Ventura E., Summa A., Picetti E., Crisi G. Acute necrotizing encephalopathy in a child during the 2009 influenza A(H1N1) pandemia: MR imaging in diagnosis and follow-up. American Journal of Neuroradiology. 2010;31(3):396–400. doi: 10.3174/ajnr.A2058.
6，Kato H., Hasegawa H., Iijima M., Uchigata M., Terada T., Okada Y. Brain magnetic resonance imaging of an adult case of acute necrotizing encephalopathy. Journal of Neurology. 2007;254(8):1135–1137. doi: 10.1007/s00415-006-0476-5.
7，Fasano A., Natoli G. F., Cianfoni A., et al. Acute necrotizing encephalopathy: a relapsing case in a European adult. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2008;79(2):227–228. doi: 10.1136/jnnp.2007.127670.
8，Seo H. E., Hwang S. K., Choe B. H., Cho M. H., Park S. P., Kwon S. Clinical spectrum and prognostic factors of acute necrotizing encephalopathy in children. Journal of Korean Medical Science. 2010;25(3):449–453. doi: 10.3346/jkms.2010.25.3.449.
9，Neilson D. E., Adams M. D., Orr C. M., et al. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. The American Journal of Human Genetics. 2009;84(1):44–51. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.12.009.
10，Shinohara M., Saitoh M., Takanashi J. I. Carnitine palmitoyl transferase II polymorphism is associated with multiple syndromes of acute encephalopathy with various infectious diseases. Brain and Development. 2011;33(6):512–517. doi: 10.1016/j.braindev.2010.09.002.
11，Kansagra S. M., Gallentine W. B. Cytokine storm of acute necrotizing encephalopathy. Pediatric Neurology. 2011;45(6):400–402. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.09.007.
12，Yoshida T., Tamura T., Nagai Y., et al. MRI gadolinium enhancement precedes neuroradiological findings in acute necrotizing encephalopathy. Brain and Development. 2013;35(10):921–924. doi: 10.1016/j.braindev.2012.11.011.
13，Wu X, Wu W, Pan W, Wu L, Liu K, Zhang HL.. Acute necrotizing encephalopathy: an underrecognized clinicoradiologic disorder. Mediators Inflamm. 2015;2015:792578. doi: 10.1155/2015/792578.
