接《单基因糖尿病知多少？》
一，前言单基因糖尿病（Monogenic diabetes）是由单个基因或染色体位点的一个或多个缺陷引起。该疾病可能在家族内作为显性、隐性或非孟德尔性状遗传，但也可能由于新发突变而自发出现。
单基因糖尿病是一大类少见疾病的组合，约占儿童糖尿病的2.5%–6.5%。然而，笔者注意到很多单基因糖尿病被误诊、漏诊，所以今天就来说说它。
本篇文章内容主要参考：国际儿童青少年糖尿病学会（The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, ISPAD）的《诊断和治疗单基因糖尿病的2022年共识》（即《ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents》）
如有其他内容，会额外标注参考文献。
二，概述胰岛素抵抗胰岛素参与广泛的代谢进程。而最突出的是葡萄糖代谢。
严重胰岛素抵抗可定义为对胰岛素生物学效应的严重减弱，其特征是严重的高胰岛素血症和对内源性和外源性胰岛素的“葡萄糖”代谢反应受损。
严重的胰岛素抵抗可能表现为异常的葡萄糖稳态，需要大量的外源性胰岛素来维持血糖正常。值得注意的是，患者也可能出现低血糖症（尤其是在 Rabson-Mendenhall 综合征等疾病中），这可能先于高血糖症。
在讨论2型糖尿病时，我们常常会说到胰岛素抵抗。但是，2型糖尿病的胰岛素抵抗其实是一种胰岛素作用效能的宽泛性变异式下降。
真正极端的，胰岛素作用效能严重削弱的是“单基因胰岛素抵抗综合征”。
单基因胰岛素抵抗综合征是一大类疾病的组合。它们有如下共同特征：
中度至重度黑棘皮症，与胰岛素浓度显着升高（空腹胰岛素 >150 pmoL/L））有关诊断糖尿病的情况下，胰岛素需求增加，却通常没有相应程度的肥胖。根据潜在的致病机制描述了三种不同的亚型：①原发性胰岛素信号转导缺陷、②继发于脂肪组织异常的胰岛素抵抗 、③作为复杂综合征特征的胰岛素抵抗。严重 胰岛素抵抗 患者的临床和生化特征可用于指导基因检测。与β细胞衰竭的单基因综合征相比，高血糖和糖尿病往往发生在严重胰岛素抵抗 的遗传综合征的后期，并且在青春期开始之前可能并没有特征性表现（ 除 Donohue 综合征）。单基因胰岛素 综合征的表型在女性中往往更为明显，女性可能在青春期出现明显的卵巢高雄激素血症。
部分脂肪营养不良的物理外观在男性中也可能不太明显；但在女性中更常见，女性可表现出与多囊卵巢综合征相似的特征。
后续，我们分别讨论3个亚型的“单基因胰岛素抵抗综合征”
三，原发性胰岛素传导信号缺陷疾病胰岛素通过与胰岛素受体 （INSR） 结合来发挥其生物学效应。INSR 是一种细胞表面异四聚体糖蛋白，属于酪氨酸激酶超家族受体。它由两个细胞外 α 亚基和两个由二硫键连接的跨膜 β 亚基组成[1]。
与 INSR α 亚基相关的突变可能会降低可用成熟 INSR 的数量或 INSR 对胰岛素结合的亲和力。与 β 亚基酪氨酸激酶结构域相关的突变可能会损害自磷酸化，从而影响下游信号转导级联反应的激活[1]。
INSR基因突变的不同部位突变，会引起不同的疾病。因此，INSR基因突变带来的不是一种疾病。而是多种疾病的组合。目前公认包括：
Donohue 综合征、Rabson-Mendenhall 综合征 A 型胰岛素抵抗综合征病人通常有瘦素水平较低，而脂联素水平自相矛盾地正常或升高，因为胰岛素通常抑制脂联素分泌。
严重程度取决于突变对受体信号传导功能的影响程度。
最严重的形式是导致 Donohue 和 Rabson-Mendenhall 综合征的 INSR 基因的纯合子或复合杂合突变有关。
Donohue 综合征最为严重，这导致胰岛素在细胞水平上几乎完全丧失。而在 Rabson-Mendenhall 综合征中，存在一些残留的胰岛素信号，表型可能较温和。
患有 Donohue 综合征的婴儿出生时小于胎龄儿，在婴儿期患糖尿病，胰岛素浓度超过 1000 pmoL/L，通常与心肌病和多毛症有关。餐后高血糖可能很严重，在生命早期出现，但通常伴有空腹低血糖。
该疾病没有有效的治疗方法，大多数婴儿在出生后的第一年不幸死于感染或心脏并发症。
患有 Rabson-Mendenhall 综合征的儿童可能要到童年后期才出现，表现为生长迟缓、牙龈增生、黑棘皮症、高雄激素血症和胰岛素抵抗性糖尿病，需要非常高剂量的胰岛素，在青春期出现进展。
A 型 胰岛素抵抗 综合征是最轻微的形式，最常见的原因是 INSR 基因的杂合突变，并以常染色体显性方式遗传。 糖尿病在青春期之前很少见，但在青春期可能会出现明显的卵巢雄激素过多症和黑棘皮症。
INSR 突变患者的高血糖管理可能具有挑战性，因为即使在高胰岛素水平下，胰岛素也基本上无效。胰岛素增敏剂（如二甲双胍）最初可以尝试，但大多数需要非常高剂量的胰岛素，且效果有限。
作为幼儿的替代治疗方法，据报道，重组人 IGF-I 可以改善空腹和餐后血糖，尽管对生存的长期影响尚不清楚。
最近，一项试验显示长期使用美曲普汀治疗对 Rabson-Mendenhall 综合征患者有益。
据报道，使用 SGLT2i 也有益于改善高血糖。 对于女性，卵巢雄激素过多症引起的多毛症应使用与多囊卵巢综合征类似的策略进行管理。
另外，还有一种非基因突变的自身免疫性疾病，它也导致了严重的胰岛素抵抗，即：B 型胰岛素抵抗综合征[1]。
B 型胰岛素抵抗综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，由抗胰岛素受体的多克隆自身抗体（通常为 IgG）引起。
实验结果表明，自身抗体呈双相作用，在第一（急性）阶段诱导低血糖，同时最终导致高血糖。第一阶段与酪氨酸激酶受体的激活有关，随后是进行性受体下调，细胞胰岛素受体降解增加，随后减少，导致胰岛素抵抗和高血糖症 。
还有人提出，高浓度的自身抗体会拮抗（抑制）INSR，导致胰岛素抵抗和高血糖，而低浓度的自身抗体会部分激动以引起低血糖 。因此，患者表现出严重的胰岛素抵抗和高血糖，尽管低血糖可能较少发生。
通常，B 型胰岛素抵抗综合征发生在成人，具有较高的 10 年死亡风险 。如果是发生在中年女性中，则小心与其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征和混合性结缔组织病）有关，亦或者小心潜在恶性肿瘤，如霍奇金病和骨髓瘤。
四，单基因脂肪营养不良脂肪营养不良的特征是脂肪组织部分或完全减少，导致脂肪因子水平和 胰岛素受体减少。
根据病因，脂肪代谢障碍综合征是先天性的或获得性的。根据脂肪组织缺陷的程度，我们将脂肪代谢障碍综合征分为全身性（generalized lipodystrophy ，GLD）或部分性（partial lipodystrophy ，PLD）。目前习惯上如下分类：
先天性全身性脂肪代谢障碍（congenital generalized lipodystrophy，CGL）、获得性全身性脂肪代谢障碍（acquired generalized lipodystrophy，AGL ）家族性部分脂肪营养不良 (familial partial lipodystrophy ，FPLD)获得性部分脂肪营养不良( acquired partial lipodystrophy ，APL)
图1，与脂肪生成有关的分子途径和可能导致脂肪代谢障碍发展的基因，参考1
基因AGPAT2 或 BSCL 突变占先天性全身性脂肪代谢障碍（Berardinelli-Seip 综合征）病例的 ~80%。（Berardinelli-Seip 综合征另一个名词为CGL）
这些是隐性遗传性疾病，其特征是皮下脂肪和内脏脂肪几乎完全缺失。临床特征通常在出生时就很明显。无法储存多余的膳食脂肪会导致异位脂肪沉积在肝脏中，肝脂肪变性可能发展为肝硬化。
糖尿病可以在婴儿早期表现出来，但随后可能会有一段缓解期，直到儿童晚期。
相比之下，家族性部分脂肪代谢障碍 （FPLD） 的临床诊断通常在青春期后做出，此时青春期四肢和下躯干皮下脂肪无法增加，同时皮下脂肪组织在面部和颈部周围进行性堆积。
图2，先天性全身性、家族性部分性和获得性脂肪营养不良患者表现出选择性和可变的脂肪组织丢失。参考1
(A） CGL1 和 CGL2 可能表现为全身性脂肪缺乏、极度肌肉发达、腹股沟、腹部或腋窝黑棘皮症以及肢端肥大症特征。（B） 家族性部分脂肪代谢障碍，例如 Dunnigan 型，可能表现为躯干和上下肢的脂肪流失以及面部和颈部脂肪堆积过多。（C） 其他家族性部分脂肪营养不良的特征是面部、颈部、手臂和腿部脂肪流失以及躯干脂肪堆积过多。（D） 同样，与 HIV 感染相关的获得性脂肪代谢障碍可能表现为面部、手臂和腿部脂肪减少;在某些情况下，腹部脂肪增加;和一个“水牛驼峰”。（E） 获得性部分脂肪代谢障碍的特征是面部、颈部、手臂、胸部和腹部的皮下脂肪流失，同时腿部皮下脂肪过多。（F） 获得性全身性脂肪代谢障碍的特征是身体大面积脂肪流失，尤其是面部、手臂和腿部。（此为对图2的解释）
LMNA 或 PPARG 中的杂合突变占病例的 ~50%。
除了高胰岛素血症、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇水平降低外，内脏脂肪也大大增加。 糖尿病通常出现在青春期晚期或成年早期。
最近，有机会对 FPLD 患者的后代进行基因诊断。从理论上讲，这允许通过生活方式建议和合并症筛查进行早期干预，以期可以延迟合并症的发展，但现在判断这种方法是否有效还为时过早。
更罕见的是，脂肪代谢障碍可能是多系统疾病的一部分。POLD1 是一种通用 DNA 聚合酶，其突变会导致皮下脂肪代谢障碍，并伴有男性糖尿病、耳聋、下颌骨发育不全和性腺功能减退症。
SHORT 综合征（身材矮小、关节过度活动、眼部凹陷、Rieger 异常、出牙延迟）伴部分脂肪代谢障碍，是由 PIK3R1 点突变引起的，PIK3R1 在胰岛素信号通路和生长因子抵抗中起着核心作用。
PIK3R1 中显性阴性突变的突变携带者似乎受到保护，免受肥胖和肝脂肪变性的保护，但不影响糖尿病的出现，并且疾病机制与未折叠的蛋白质反应和对 ER 应激依赖性细胞凋亡的敏感性降低有关。
脂肪代谢障碍的主要治疗方法是低脂、卡路里中性饮食的饮食干预。
作为多学科团队一部分的专家营养师至关重要。在部分脂肪代谢障碍中，胰岛素增敏剂（如二甲双胍和格列酮类药物）最初可能有效 。
但格列酮类药物可能会加剧面部和颈部异位脂肪的积累。最近，通过每日皮下注射给予的重组瘦素治疗已被证明耐受性良好，在高甘油三酯血症、血糖管理和肝脏体积方面持续改善。
对部分形式的脂肪代谢障碍的疗效不太清楚，但在糖尿病和高甘油三酯血症的常规治疗不成功的情况下，应考虑使用美曲普汀进行辅助治疗。
三，纤毛病相关的胰岛素抵抗和糖尿病1，Alström 综合征（ALMS）
这种常染色体隐性遗传病与 Bardet-Biedl 综合征（见下文）有共同的症状，包括与视锥杆营养不良、感音神经性听力损失、肥胖和糖尿病相关的进行性视力障碍。它与后一种综合征的区别在于没有多指畸形和性腺功能减退症，也没有认知障碍。
超过 60% 的 ALMS 患者会发展为心肌病。该综合征是由功能未知的 ALMS1 基因突变引起的。
Alström 综合征 （ALMS） 患者通常表现出代谢综合征的许多特征，包括黑棘皮症、高脂血症、高尿酸血症、高血压和缓慢进展的胰岛素抵抗糖尿病。 生活方式干预最初可以改善代谢异常。
2，Bardet-Biedl 综合征 （BBS）
这种疾病的特点是智力障碍、视锥杆细胞营养不良引起的进行性视力障碍、多指畸形、肥胖、糖尿病、肾发育不良、肝纤维化和性腺功能减退症。几乎每个受影响的个体都发现肥胖，而糖尿病的影响不到 50%。
虽然该综合征与 Lawrence-Moon 综合征有一些相似之处，但这两种疾病可以通过 Lawrence-Moon 综合征中截瘫的存在和不存在多指畸形、肥胖和糖尿病来区分。
因此，应避免使用 Lawrence-Moon-Bardet-Biedl 或 Lawrence-Moon-Biedl 综合征等术语。
Bardet-Biedl 综合征与 18 个不同的遗传位点有关，称为 BBS1 至 BBS18。
大多数病例是常染色体隐性遗传，但也有报道称三染色体遗传。
四，额外讨论：皮下胰岛素抵抗综合征皮下胰岛素抵抗综合征 （SIRS） 是一种罕见的疾病，其特征是对皮下胰岛素的抵抗增加，对静脉注射胰岛素的敏感性正常，循环胰岛素抗体没有增加。
1979 年，Paulsen 等人[2] 首次概述了诊断 SIRS 的标准。它包括：
（1） 对皮下胰岛素的降糖作用的抵抗，但对静脉注射胰岛素的没有抵抗，
（2） 皮下注射胰岛素后血浆游离胰岛素水平没有增加，
（3） 皮下组织中胰岛素降解活性增加。
到目前为止，对SIRS仍不是很清楚。但这类病变值得医生们小心。
额外补充的参考信息：
1，Angelidi AM, Filippaios A, Mantzoros CS. Severe insulin resistance syndromes. J Clin Invest. 2021 Feb 15;131(4):e142245. doi: 10.1172/JCI142245.
2，Paulsen EP, Courtney JW, III, Duckworth WC. Insulin resistance caused by massive degradation of subcutaneous insulin. Diabetes. 1979;28:640–645. doi: 10.2337/diab.28.7.640.
