昨天转载了梅斯医学一篇男性孕前三个月服用二甲双胍，可能影响子代，造成子代生殖畸形概率增加的文章。
姐妹们都很焦虑，害怕自己服用二甲双胍也会给孩子带来不良影响。
说实话，圈子里姐妹服用二甲双胍的不少，姐妹们的焦虑我也感同身受，周末圈姐查了一下文献，看看二甲双胍对女性生育力到底有啥影响。
它会不会影响卵子质量，孕期服用对胎儿是否有害，一旦有影响，咱们也可以及时调整，避免造成不良结果。
01备孕服用或可改善高龄女性卵子质量
二甲双胍目前已经应用60多年，可以促进细胞吃糖，降低细胞对胰岛素的需求，从而间接地缓解高胰岛素血症和高雄激素血症。
除了已经被证实的作用，二甲双胍还有显著的抗衰老作用，有研究提示，二甲双胍通过诱导糖化血红蛋白降低，与较年轻的表观年龄和较长的白细胞端粒相关。
根据这个成果，有动物研究旨在确定二甲双胍是否能改善卵子成熟和早期胚胎发育，从而有可能有益于试管婴儿的成功率，并延缓生殖衰老。
研究人员从老年小鼠中收集卵母细胞，并在富含不同浓度二甲双胍的培养基中培养这些卵母细胞。
他们发现，与对照组相比，10 μM 二甲双胍浓度明显改善了卵子的成熟和早期胚胎发育。
经二甲双胍处理的卵子排卵极体外移的速率更高，表明卵子成熟度更高，而囊胚形成的速率也更高。
据广泛报道，卵母细胞质量是由纺锤形态和染色体排列决定的，老年小鼠MII期卵母细胞的共聚焦显微镜分析提示多个纺锤形态和染色体排列异常。
而二甲双胍治疗组显著降低了异常染色体和纺锤的比例，这反映在妊娠过程中就可以极大降低流产率，减少出生缺陷，降低胚染异常的概率。
RNA测序分析显示，二甲双胍治疗可以减少线粒体活性氧有关的基因的表达。
SIRT3蛋白参与调节线粒体功能，研究者观察到，通过SIRT3介导的途径，二甲双胍治疗减少了氧化应激标志物SOD2K68ac。
总之，二甲双胍改善了卵子的线粒体功能，减少了细胞凋亡，增加了自噬，并减少了来自老年小鼠卵子的线粒体活性氧水平。
以上就是二甲双胍改善高龄小鼠卵子质量的研究证据。
注意，这里并没有建立胰岛素抵抗模型、肥胖小鼠模型或者多囊卵巢综合征模型，只是普通的高龄小鼠。
这说明，二甲双胍治疗可以通过减少氧化应激、增强线粒体功能和促进正常发育来改善高龄女性的卵子质量。
02多囊姐妹征提升怀孕率使用可能效果不佳
在我们圈子，二甲双胍的使用人群多囊患者占绝大多数比例，主要用于对付胰岛素抵抗以及肥胖，以提升多囊患者的怀孕率。
但是今年最新的一项随机对照试验可能要颠覆以往的认知，因为这项研究发现，与二甲双胍相比，另一种药物对怀孕率提升效果更大。
在这项随机临床试验研究中，172名患有多囊卵巢综合症的女性被招募并随机分配，在体外受精前6周每天两次接受15毫克吡格列酮（病例组）或1000毫克二甲双胍（对照组）。
研究的目的主要是比较各组的怀孕率，另外还要比较两组之间的卵子和胚胎数量。
对照组和病例组的平均年龄分别为32.09±3.9岁和32.12±3.9岁，没有明显的年龄差异。
结果发现，取卵的平均数量为11.76±3.7（二甲双胍）和11.86±3.7（吡格列酮），形成的胚胎数量为7.43±2.8（二甲双胍）和7.87±3.5（吡格列酮），没有明显的差异。
在怀孕率方面，86人中有28人（32.6%）发生在二甲双胍组，而86人中有42人（48.8%）发生在吡格列酮组，显示出显著差异。
根据这项研究获得的结果，可以得出结论，在多囊卵巢综合症相关不孕不育女性的试管周期中，吡格列酮优于二甲双胍，导致怀孕率更高。
所以，多囊姐妹的观念可能需要重新修改了，吡格列酮的治疗作用和二甲双胍类似，但使用吡格列酮在提升怀孕率方面可能比二甲双胍更加出色。
03孕前孕期使用会造成胎儿畸形吗？
回到我们文章标题的疑问，梅斯医学公众号文章认为男性在孕前三个月服用二甲双胍会造成胎儿生殖畸形，那么女性在孕前或孕期服用会怎么样呢？
首先，圈姐觉得孕前使用对胎儿的效果没有孕期使用直接，如果孕期使用对胎儿没有影响，那么孕前影响就更小了。
所以为了节省文章长度，我们主要研究孕期使用会不会造成胎儿畸形。
首先，我们来看我国最新的二甲双胍临床应用专家共识（2023年版），对于特殊人群孕妇的使用，指南是这样规定的：
对于存在严重胰岛素抵抗、增加胰岛素剂量难以有效控制血糖的孕妇，可在知情同意的基础上加用二甲双胍。
用大白话来说就是，孕期二甲双胍是可以使用的。
虽然在系统评价中妊娠期应用二甲双胍与胰岛素相比未增加不良妊娠结局，但长期随访研究显示二甲双胍可以通过胎盘进入胎儿体内，可能对子代的生长发育和长期体重有影响。
因此，仅当孕妇无法使用胰岛素治疗或医生认为不适宜胰岛素治疗时，二甲双胍可以作为一种替代选择。
这个意思用大白话来解释就是，二甲双胍能进入胎盘，相当于胎儿也吃药了，目前没有发现造成胎儿畸形或者有其他不良反应，但谁能确保万一呢。
所以它不是首选用药，孕妇出现胰岛素抵抗或者妊娠糖尿病，首先用胰岛素，控制不住的话可以用二甲双胍。
从另一方面来说，二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险。
尽管如此，中国药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期女性，因此，医院临床可能会有妊娠后建议停药的现象。
04可降低多囊患者晚期流产、早产风险
许多多囊卵巢综合征体重超标，患者的生育能力会受损，流产、妊娠糖尿病、早产、先兆子痫的发生率会增加。
发表在柳叶刀子刊《Lancet Diabetes & Endocrinology》上的研究揭示了二甲双胍的新用途：二甲双胍可以降低多囊卵巢综合征女性孕晚期流产和早产的风险。
从2000到2017年，研究团队对进800名多囊卵巢综合征孕妇进行了3项对照研究，分别在挪威的15家医院、瑞典的4家医院和冰岛的一家医院进行。
一半的孕妇在怀孕初期至分娩期间，每天服用二甲双胍（2000mg），剩余的孕妇服用安慰剂作为对照。
结果显示，这一干预可以降低多囊卵巢综合征孕妇后期流产和早产的风险，同时，服用二甲双胍的女性在怀孕期间体重增加较少。
然而，让研究团队意外的是，在这群多囊卵巢综合征受试患者中，服用二甲双胍并没有减少妊娠期糖尿病的发生概率。
同时，二甲双胍对于先兆子痫、妊娠高血压以及新生儿需要重症监护也没有显著影响。
二甲双胍是治疗2型糖尿病的典型药物，在一些国家被作为妊娠期糖尿病的一线治疗药物，相当于胰岛素，然而，这一最新研究却对此给出了“否定”的答案。
05用药期间这么做可能大幅降低药效
二甲双胍作为胰岛素抵抗的基础治疗药物，生活方式调整（饮食、运动）也能改善抵抗，这几乎无人不知无人不晓。
如果两者相结合，会不会效果更佳呢？很多人会这么想，也会这么干，但文献证实，两者结合可能会达到1+1＜1的效果，也就是效果比任何单一治疗更差。
有临床对照试验比较了糖尿病前期男女在用药、运动以及用药+运动，在改善胰岛素抵抗方面的差异。
结果发现，糖尿病前期男性和女性在12周的运动训练和/或二甲双胍后，胰岛素敏感性明显更高。
但是，添加二甲双胍可以减弱运动训练的全部效果。
AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的，胰岛素抵抗患者AMPK活性比较低，所以会导致血糖的波动。
所以，对于胰岛素抵抗患者首要的任务就是提升AMPK的活性。
根据一项针对胰岛素抵抗患者的研究发现，单独运动可以使骨骼肌的AMPK活性提高300%，但是运动联合二甲双胍治疗，AMPK的活性只提高了30%。
所以，运动的时候添加二甲双胍可能会起到降低运动效果的作用.
也就是告诉我们对于胰岛素抵抗，我们或者单独使用药物，或者单独进行生活调整。
千万不要觉得两者结合效果更好，实际上是效果更差，低于任何一个单一治疗方案，这点姐妹们千万要注意。
总之，通过今天的文献分享姐妹们首先可以放心，不管是孕前还是孕期女性使用二甲双胍还是安全的，不会对胎儿致畸，也不会造成其他不良妊娠结局。
二甲双胍对高龄女性卵子质量有改善作用，但对多囊女性备孕期使用，怀孕率提升可能没有吡格列酮效果好。
多囊姐妹在孕期使用二甲双胍可能有好处，比如降低孕晚期流产率、早产率，甚至可能会对控制巨大儿方面有明显的效果。
如果您是胰岛素抵抗，想通过二甲双胍来改善，那么在用药期间不运动可能会效果好一些，这太颠覆认知，姐妹们一定要牢记。
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参考文献
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