我国透析患者总数近年增长迅速，依据中国大陆地区的最新透析数据统计结果：截至2022年12月底，中国大陆地区登记的透析总人数已突破100万[1]。贫血是透析依赖的慢性肾脏病（DD-CKD）患者的常见并发症，数据提示，透析患者贫血患病率高达91.6%~98.2%[2]，而其治疗仍有很大可改进之处。

为此，我们特别邀请南京医科大学第一附属医院肾内科毛慧娟教授和海军军医大学第一附属医院郭志勇教授，从临床经验和最新证据出发，探讨DD-CKD患者的贫血优化诊治策略。

专家介绍

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

主任医师，教授，博士生（后）导师

江苏省医学会肾脏病学分会主任委员

中华医学会肾脏病学分会第12届委员会委员

中国康复医学会肾脏病康复专委会第二届副主任委员

江苏省医师协会肾脏病学分会候任会长

江苏省康复医学会肾脏病康复专委会主任委员

江苏省研究型医院学会肾脏精准诊治委员会主任委员等

主任医师、教授，医学博士，博士生导师

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）肾内科主任

中华医学会肾脏病学分会 常务委员

全军肾脏病专业委员会 副主任委员

上海医学会肾脏病专科分会委员会 候任主任委员

中国医师协会整合肾脏病学专委会 副主任委员

中国医师协会肾脏内科医师分会 常务委员

中国中西医结合肾病专业委员会 常务委员等

毛慧娟教授：我认为最重要的问题是目前临床肾性贫血的控制水平尚有很大改善空间。研究提示，在红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的腹膜透析患者中，较低的血红蛋白与显著较高的全因死亡率相关。与血红蛋白（Hb）水平在110~120 g/L的血液透析患者相比，Hb水平为100~＜110 g/L、90~＜100 g/L、≤90 g/L患者的时间依赖性死亡风险分别升高12%、30%及38%，时间依赖性心血管死亡风险分别增加11%、37%和12%[3]。MAR研究[4]提示，Hb水平可预测血液透析患者生存率和住院率：Hb<100 g/L患者一年内生存概率（RR, relative risk）为0.77、Hb 100~110 g/L为0.82、Hb 110~120 g/L为0.89，而上述各组的一年内未住院概率（RR）分别为0.34、0.47和0.54。在对合并症和其他预后因素进行调整后，这种影响仍然存在。以上数据都提示了透析患者Hb控制的重要性。

ESA/铁剂治疗是肾性贫血常用治疗手段，分别具有一定优势[2]。ESAs可缓解慢性肾脏病患者促红细胞生成素（EPO）缺乏，促进红细胞生成，从而治疗肾性贫血，降低输血需求并缓解症状。近年来，长效ESAs（新型红细胞生成刺激蛋白、甲氧基聚乙二醇红细胞生成素β、促红细胞生成素模拟肽等）在肾性贫血治疗中的临床研究亦取得进展，此类药物具有半衰期长、输注频次低、患者治疗依从性好等优势，但国内应用还处于起步阶段，临床研究证据还较为有限[5]，而从保存方式（需冷藏）、使用途径（有创注射）、贫血改善机制（单一途径提高EPO水平）等角度来考虑，长效制剂仍无法摆脱ESA品类的固有局限。口服铁剂适用于轻度肾性贫血或贫血纠正后的维持治疗。静脉铁剂因其高吸收率，能快速提升Hb水平，迅速达到并维持治疗效果，减少EPO用量和输血需求，同时避免口服铁剂的胃肠道反应及药物吸收影响。

近年来，我国肾性贫血控制率持续增加，2022年数据显示Hb达标率约为46.0%[1，6-7]，但仍有很大的提升空间。我们需要加强关注DD-CKD患者的贫血问题，以及认识到：传统治疗（ESA/铁剂）尚不能完全满足肾性贫血治疗的临床需求。

郭志勇教授：透析患者往往存在ESA抵抗、功能性铁缺乏、微炎症状态等临床状态，进一步增加贫血纠正难度。

例如，12.5%的DD-CKD贫血患者存在ESA低反应[8]，分析其原因，众多临床因素会影响ESA的疗效，主要因素包括铁绝对/功能性缺乏、感染及微炎症状态、透析状态，次要因素包括严重的继发性甲状旁腺功能亢进、抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血、合并肿瘤、应用血管紧张素转化酶抑制剂、心功能不全、营养不良、隐性失血、骨髓纤维化、铝中毒等。以上一种或者多种因素的存在可能导致ESA低反应性。此时，盲目增加ESA剂量并非优选策略，一项中国多中心回顾性研究即提示，透析前3个月内ESA剂量＞10000 IU/周是中国血透患者全因死亡率的独立预测因子[9]。

对于铁缺乏问题，额外补充铁剂也存在一定局限，例如口服铁剂吸收较差、胃肠道刺激性，可能导致依从性低。静脉补铁则易造成铁超载、氧化损伤、增加感染风险等不良反应。因此在面临各种影响贫血治疗的因素时，需要及时治疗基础疾病、纠正病理状态，避免盲目增加药物剂量，权衡不同治疗策略的获益和风险，个体化选择最适宜的方案。此外，合理应用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF‐PHI），可以更综合地改善铁代谢和铁利用，增加机体内源性促红细胞生成素水平，多方面调控改善肾性贫血。

毛慧娟教授：首个HIF‐PHI在国内上市五年，已得到了较为广泛的临床应用。此类药物的优势重要集中于两大方面：

①改善贫血机制：HIF‐PHI通过抑制PHD（脯氨酰羟化酶），稳定体内HIF水平，促进造血相关基因的转录及表达，从而提升机体内源性EPO生成及受体表达，促进与铁代谢相关蛋白的表达，同时降低铁调素水平，综合调控机体促进红细胞的生成[2]。

②用药方式：HIF‐PHI通过口服给药，避免了皮下或静脉注射，且无需冷藏保存，使用更加便利，可极大改善患者依从性。已有研究提示，在血液透析和腹膜透析患者中，HIF‐PHI均被证实可有效改善贫血，患者耐受性好[10]。

当然，不同的HIF-PHI类药物在不同国家、地区获批的适应证存在差异，服用频次、起始剂量也存在差别，用药前还需要仔细阅读相关说明书，按照医嘱正确服药。这些差异主要与药物本身的药理特性相关，与疗效和安全性的联系还有待进一步研究证实。

郭志勇教授：此前已经提及了微炎症状态对DD-CKD患者贫血的影响，HIF-PHI问世后，我们也希望了解微炎症状态是否会影响药物的疗效，可喜的是相关研究显示了比较积极的结果。

一项评估各种HIF-PHI对DD-CKD患者铁代谢和微炎症状态影响的荟萃分析[11]显示，ESAs组中C反应蛋白（CRP）水平较高的患者的Hb应答率低于CRP水平正常的患者，且微炎症状态增加了DD-CKD患者对ESAs的剂量需求。另一个包含7项随机对照研究（RCT）的荟萃分析[12]显示：无论对DD还是NDD人群，基线CPR水平的高低不会对HIF-PHI改善贫血的疗效造成影响（图1），且基线CRP水平升高不会导致HIF-PHI的用量增加。一项多中心、前瞻性、随机对照研究结果的亚组分析则提示，在C反应蛋白升高亚组（基线CRP>4.9 mg/L）中，HIF-PHI疗效更少受微炎症状态影响，且Hb较基线升高幅度优于ESA组（0.9 ±1.0 g/dl对0.3 ±1.1 g/dl）[10]。此外安全性方面，一项纳入透析+非透析人群的META分析显示，HIF-PHI*与ESA在安全性方面无差异，均可有效提高CKD患者Hb水平，有效降低铁调素，改善铁转运，促进铁代谢[13]。

图1：森林图显示CRP水平对HIF-PHI疗效的影响，按透析类型分组：对于透析和非透析患者，无论基线CRP水平高低，在Hb距基线变化（ΔHb）方面均无显著差异。

以上证明HIF-PHI有助于升高并维持微炎症状态下的Hb水平。而通过大规模的上市后Ⅳ期研究，也更进一步在更广泛的临床人群中验证了HIF-PHI治疗DD-CKD及非透析依赖-CKD贫血的疗效和安全性。

小结

中国DD-CKD患者的贫血治疗任重道远，在目前ESA及铁剂已充分应用的基础上， 肾性贫血达标率仍有进一步提高的空间。HIF-PHI因其综合机制和口服便利性，成为改善肾性贫血的优选。基于不同药物的具体差异，仍需要综合考虑药物获批适应证、患者病情、治疗目标和相关循证证据等因素，做出个体化的治疗决策。

* 文章中纳入的HIF=PHI包括罗沙司他、恩那度司他、达普度司他（Daprodustat）、伐达度司他（Vadadustat）、德度司他（Desidustat），伐达度司他（Vadadustat），后四者目前系中国未获批产品。

参考文献

1.陈香美. 2023中国医师协会肾脏内科医师分会年会.

2.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.

3.Molnar MZ, Mehrotra R, Duong U, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2011, 6(8): 1973-81.

4.Portolés J, López-Gómez JM, Aljama P. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(2): 500-7.

5. 中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(2): 146-157. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20231025-01037.

6.《中国医学论坛报》 2022年3月10日 A5.

7.《中国医学论坛报》 2022年3月10日 A6.

8.Luo J, Jensen DE, Maroni BJ, et al. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):763-771.

9.Pan S, Zhao DL, Li P, et al. Blood Purif. 2022;51(2):171-181.

10.Chen N, Hao C, Liu BC, et al. N Engl J Med. 2019; 381(11): 1011-1022.

11.Zheng Q, Zhang P, Yang H, et al. Heliyon. 2023, 9(4): e15310.

12.Xiaoyu Luo,et al.BMC Nephrol.2024Feb5:25(1):47.

13.Ren S, Yao X, Li Y, Zhang Y, Tong C, Feng Y. Front Pharmacol. 2023 Nov 30;14:1296702.

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