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在阿尔茨海默病(AD)的治疗中,及早发现淀粉样蛋白β(Aβ)和磷酸化tau蛋白十分重要。淀粉样蛋白示踪剂的正电子发射断层扫描(PET)能够量化大脑中的Aβ负担,但是由于成本较高,可及性有限。
相比之下,基于血液的生物标志物具有应用于大规模筛查的潜力。研究表明,特定pTau亚型(如pTau181和pTau217)水平升高与淀粉样蛋白PET扫描和疾病进展相关。结合血浆pTau217和Aβ42/Aβ40有望检测从临床前到早期AD阶段的淀粉样蛋白沉积。
来自伊利诺伊大学芝加哥分校的研究团队讨论了血浆pTau217和血浆Aβ42/Aβ40预测PET结果的潜力。
研究结果表明,血浆pTau217比率(pTau217R)结合血浆Aβ42/Aβ40的模型可以有效预测临床前和早期AD的脑淀粉样蛋白水平和状态,广谱淀粉样蛋白-PET Centiloid(CL)预测上限达到89.1CL。
基于pTau217R的模型可显著减少PET扫描次数,最多可减少78.6%,显著减少时间成本和经济成本,降低患者负担。
研究发表在Alzheimer’s & Dementia上。
研究模型的开发和验证使用来自三个不同临床试验队列的数据,涵盖了从临床前到早期AD阶段。训练队列来自AHEAD 3-45和ClarityAD研究,共纳入904名受试者,包括620名无认知障碍者(CUI)、284名轻度认知障碍者(MCI)和98名轻度AD患者。验证队列为VC-1和VC-2,VC-1包括622名CUI患者,VC-2包括320名MCI患者和37名轻度AD患者。患者特征如下图所示。
患者基线特征
初步分析显示,三个队列的APOE4状态、年龄和性别分布存在显著差异与其他队列相比,VC-2患者基线简易精神状态检查(MMSE)评分较低。
研究人员建立了多种预测PET CL值的模型,包含Aβ42/Aβ40、pTau217R以及两者结合,所有模型均包含人口统计学变量(年龄、性别)。研究使用贝叶斯线性套索回归(BLLR)和随机梯度提升(SGB)算法,分析结果显示SGB算法相关性更高。
模型性能总结
在模型性能方面,基于血浆Aβ42/Aβ40的模型在VC-1和VC-2中的R²值分别为0.3和0.16,而血浆pTau217R的加入显著提高了模型预测性能,R2值提升至0.63和0.66。并且,pTau217R和Aβ42/Aβ40的组合模型显著扩大了CL预测范围,从Aβ42/Aβ40模型的20.8至51.7CL扩大到8至89.1CL。
在VC-1队列中,Aβ42/Aβ40模型的曲线下面积AUROC为77.5%-83.5%,基于pTau217R的模型准确性更高,AUROC为89.9%-93.9%;在VC-2队列中,Aβ42/Aβ40模型的AUROC为68.3%-78.1%,pTau217R模型的AUROC为90.6%-93.8%;pTau217R与Aβ42/Aβ40组合的预测模型准确性进一步增加,但是同样随着CL阈值增加而准确性下降。
不同CL阈值下预测准确性
基于血液生物标志物的CL预测模型具有减少淀粉样蛋白PET扫描的潜力。假设敏感度固定为95%,在CL阈值为15至90之间时,组合生物标志物模型在VC-1中可以减少61.7%至78.6%的PET扫描次数,在VC-2中可以减少62.7%至70.9%的PET扫描次数。
总的来说,研究人员证实了血浆pTau217R可有效预测脑淀粉样蛋白水平,开发的基于血浆pTau217R和血浆Aβ42/Aβ40两种标志物组合的CL模型可以提高淀粉样蛋白检测的灵敏度,减少不必要的PET扫描,并扩大临床实用性。
参考文献:
Devanarayan V, Doherty T, Charil A, et al. Plasma pTau217 predicts continuous brain amyloid levels in preclinical and early Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's & Dementia, 2024.
本文作者丨王雪宁