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偏头痛是一种常见的慢性疼痛疾病，全球年发病率为15%，我国年发病率约为9.3%，目前全球约有超过10亿患者[1]。约1/3的偏头痛患者在发作前有先兆症状，主要是一些感觉障碍，包括闪光、盲点和复视等视力变化，以及面部或肢体的刺痛感、麻木感，通常在偏头痛发作前5-60分钟内出现。

先兆症状的产生来自一种被称为皮层扩散性抑制（CSD）的现象，CSD是一种由神经元和神经胶质细胞大量去极化以及随之而来的脑电活动抑制组成的过程，以波的形式在大脑皮层缓慢传播，并导致细胞毒性水肿，三叉神经激活，偏头痛发作。但是，皮层中的病理变化如何激活三叉神经仍是一个谜。

在今天的《科学》杂志上，丹麦哥本哈根大学的研究团队发表了最新研究成果[2]，他们利用经典偏头痛小鼠模型揭示了，CSD会改变脑脊液的蛋白质组，使得能够直接激活三叉神经节的蛋白质增加，其中包括已知与偏头痛有关的降钙素基因相关肽（CGRP），CSD期间，脑脊液携带这些蛋白质从皮层流入三叉神经节细胞外空间，激活三叉神经。

这项研究提供了一些潜在的抑制三叉神经激活的新靶点，以预防或治疗偏头痛发作。

早期研究发现，脑脊液的外排会沿着颅神经鞘进行，颅外周神经的神经鞘中具有由紧密连接组成的屏障，阻止外部溶质自由进入神经细胞外空间，但是此前研究人员对中枢神经系统和外周神经系统之间的屏障知之甚少。

本次的研究团队是大脑液体流动研究领域的“先驱”，于2012年首次揭示了大脑胶状淋巴系统的存在，即脑脊液对大脑中有毒蛋白质进行清洗的一种废物处理途径。

这次，为了研究三叉神经节周围的脑脊液是否能够自由地进入细胞外空间，他们开发了一种体内三叉神经节成像方法。三叉神经节位于颅底，光学成像比较困难，他们通过识别神经节的坐标，在右侧三叉神经节上插入了一个梯度透镜，解决了这个问题。

插入梯度透镜帮助成像

通过对偏头痛小鼠的体内三叉神经节成像，研究人员发现，皮层产生的蛋白可以由脑脊液携带，作为溶质直接到达三叉神经节，并激活三叉神经细胞上的受体。无论是人类和小鼠，增强MRI均显示，三叉神经节在一个充满脑脊液的小洞中，感觉像是根部浸泡在脑脊液中一样。

说好的具有紧密连接的神经鞘呢？不是对外部溶质严防死守的吗？研究人员立刻解剖了小鼠的神经节和基底池周围的脑膜组织。

他们发现，具有紧密连接的神经鞘仅出现在三叉神经节远端2/3的部分中，近端的1/3部分，也就是根部，缺乏神经鞘，允许脑脊液及其携带的溶质由此自由通行，进入神经节，并在与脑膜相连的位置形成一个“脑脊液池”。在人类的三叉神经根部，研究人员也发现了同样的现象。

三叉神经节热力图、解剖位置和三叉神经节-脑膜示意图

在偏头痛的先兆症状最常见的部位，视觉皮层的实时成像显示，皮层细胞外溶质大量流向三叉神经节周围的基底池，浓度是旁矢状硬膜间隙的4倍，是对侧神经节的5.2倍。

建立了皮层至三叉神经节之间的液体信号通路后，研究人员就准备证实一下这个通路是否在有先兆症状的偏头痛中激活了。在诱导小鼠出现CSD后，出现CSD的一侧大脑三叉神经节中观察到细胞外溶质流入增加了4倍以上。在1小时内出现多波CSD的小鼠相比对照组也是同样。

在发生CSD时，随着去极化波的传播，神经元会将大量炎症相关蛋白等释放到脑脊液中，这次，在CSD后流入增加的细胞外溶质中，研究人员检测到155个蛋白（约占脑脊液中总共检测到的蛋白的11%）的表达发生变化，其中67个的变化幅度在2倍以上。

有65个蛋白可以作为三叉神经节表达的受体的配体，在所有配体-受体相互作用中，98%具有刺激作用，在表达增加的蛋白中，12个可以与受体匹配，浓度变化在2倍以上的包括CGRP，以及其他6种（PP1、EFNB3、CNTN2、EFEMP1、S100A8和S100A9），CGRP是目前正在开发中的偏头痛治疗靶点，其余几个也有部分已经被发现参与痛觉过敏和炎症过程。

12个配体与受体的匹配

研究人员使用CGRP直接局部刺激小鼠的三叉神经节，产生了与CSD后脑脊液刺激同样的三叉神经感觉神经元激活效果。

综上所述，这项研究结果揭示了偏头痛先兆症状相关的神经变化激活三叉神经的机制，除了CGRP外，新发现的配体-受体相互作用也可作为新偏头痛药物的研发基础。这也是首次描述大脑破坏波的蔓延和大脑中的液体流动如何引发偏头痛。

参考文献：

[1] 王琳, 殷旭华, 杨挺嘉, 等. 偏头痛的发病机制及其治疗新靶点[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(7): 594-598.

[2] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0544

本文作者丨应雨妍