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如今说到脑类淋巴系统，想必大家已经不会感到陌生了。顾名思义，脑类淋巴系统就是大脑中类似淋巴系统的结构，它相当于大脑清理废物的一个管道，脑脊液可通过这个管道将大脑中细胞代谢产生的垃圾（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白等有毒蛋白）带走，最终通过颈部淋巴管进行排出。
既往有研究显示，在老年小鼠模型中，作为大脑清理废物管道的关键排水口，颈部淋巴管的功能下降与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的进展有关。但由于缺乏有效的成像技术，截至目前，人们对于颈部淋巴管中脑脊液的流动情况及其功能下降的原因还不清楚。
近期，美国罗切斯特大学Maiken Nedergaard和Douglas H.Kelley团队发表了一项研究，他们利用双光子光学成像与颗粒追踪（2P-OPTIC）技术，对小鼠颈部淋巴管中的脑脊液进行了实时追踪，并对其流动情况进行了表征。
结果发现，在颈部淋巴管中，淋巴管内壁平滑肌细胞的阶段性收缩是推动脑脊液流动的主要原因，而随着年龄的增长，老年小鼠颈部淋巴管内壁收缩频率和脑脊液流速都有所降低，这与平滑肌肌动蛋白表达降低有关。局部应用前列腺素F2α（一种引产药，能够增加平滑肌收缩力），可增加老年小鼠颈部淋巴管的收缩频率和脑脊液的流出速度，使其恢复到年轻小鼠水平。
研究发表在Nature Aging上[1]。
论文首页截图
为了更好地量化颈部淋巴管的流动情况，研究团队开发出了一种名为双光子光学成像与颗粒追踪（2P-OPTIC）技术，通过手术暴露和荧光标记，研究人员对小鼠颈部淋巴管进行了详细的观察和测量。
结果发现，颈部淋巴结中的液体流动是靠淋巴管壁的内在泵送机制，即管壁平滑肌的规律性收缩。
在一个收缩周期中，液体迅速流入淋巴管，淋巴管中有很多淋巴管节（淋巴管的功能单位），每个淋巴管节中都含有平滑肌和瓣膜，这些平滑肌起到了一个小泵的作用，可以将液体泵入到下一个淋巴管节中，而瓣膜就好比一个单向阀门，可以有效阻止泵出的液体回流，最终促使淋巴管中液体向一个方向流动。
2P-OPTIC技术
测量数据显示，2月龄小鼠颈部浅表淋巴管直径为72.4±5.5微米，平均流速为151.7±28.4微米每秒，流动呈现层流状态（流动较为平稳），颈部深层淋巴管的流动特性也与浅表类似（但由于靠近颈动脉和气管，成像过程易受心脏脉动影响，因此下文主要以颈部浅表淋巴管为主）。
接下来，研究人员观察了颈部淋巴管功能在衰老过程中的变化情况，结果发现，虽然老年小鼠的淋巴管直径与年轻小鼠相似，但浅表颈部淋巴管的收缩率和流速会随着年龄的增长而大幅下降，尤其是在22月龄小鼠中，流速下降最为明显（22个月时流速是56.6±5.7微米每秒，相对2月龄时显著下降了约63%）。
老年小鼠颈部淋巴管功能下降
此外，研究还发现，老年小鼠的淋巴管瓣膜功能受损，表现为瓣膜的开闭频率下降和排出液体体积量的减少。以上结果表明，在衰老过程中，颈部淋巴管功能会逐渐下降，脑脊液的排出效率会降低。
鉴于淋巴管的收缩靠的是管壁的平滑肌细胞，因此研究人员想知道颈部淋巴管功能下降是否与平滑肌细胞减少或平滑肌细胞中的收缩蛋白，即肌动蛋白（SMA）表达降低有关。
通过对2月龄和18月龄小鼠的浅表颈部淋巴管进行免疫组化，研究人员发现，平滑肌细胞的数量在不同年龄段的小鼠之间并没有显著差异，但与2月龄小鼠相比，18月龄小鼠的SMA表达却明显更低。这也意味着，颈部淋巴管功能下降（尤其是收缩能力减弱）与SMA的表达降低有关。
此外，研究人员还发现在老年小鼠中，淋巴管瓣膜和瓣膜周围区域的SMA覆盖率的减少，也是造成淋巴管排出液体体积量减少的重要原因。
SMA表达减少，覆盖率降低
进一步，研究人员探索了恢复颈部淋巴管功能的可能策略，他们想到了一种可以作用于平滑肌的药物，前列腺素F2α（这种药物因为有帮助子宫平滑肌收缩的作用，已被用于催产、引产和人工流产）。
接下来，通过局部使用前列腺素F2α，研究人员发现，老年小鼠颈部淋巴管的收缩频率和脑脊液的流出速度得到明显改善，甚至恢复到了年轻小鼠的水平。
前列腺素F2α增加小鼠颈部淋巴管的收缩频率和脑脊液的流出速度
最后，通过向脑后窝注射白蛋白质示踪剂，研究人员观察到，无论是年轻小鼠还是老年小鼠，局部使用前列腺素F2α均可以实现中枢神经系统来源蛋白质的加速清除（表现为前列腺素F2α处理后，颈部淋巴管中白蛋白示踪剂含量得到了明显提升）。
总之，该研究证实，老年小鼠颈部淋巴结的功能会随着年龄的增长而逐渐下降，作为脑脊液排污的重要环节，颈部淋巴结的功能恢复可以提高老年小鼠大脑清除有毒蛋白的效率。
此外，研究还验证了前列腺素F2α这一药物在改善颈部淋巴结功能方面的作用。本文作者表示，未来，该药物与其他干预措施联合使用，或有望为阿尔茨海默病等一系列与年老有关的脑类淋巴系统功能衰退的神经系统疾病的治疗提供新的策略。
参考文献：
[1]Du,T.,Raghunandan,A.,Mestre,H.et al.Restoration of cervical lymphatic vessel function in aging rescues cerebrospinal fluid drainage.Nat Aging(2024).
本文作者丨张金旭
